О молекулярно-генетической диагностике, наследственности и геномном капитализме

Молочные железы стоимостью 3 миллиарда долларов

В статье, озаглавленной «Мой медицинский выбор» и опубликованной в газете New York Times, Анжела Джоли объясняет причины, по которым она приняла решение пройти операцию по удалению молочных желез (мастэктомию).  В числе прочего Джоли объяснила, что ее мать почти десять лет боролась с раком и умерла в 56-летнем возрасте.  У среднестатистической женщины этот риск составляет 12%. Только лишь в США рак груди в прошлом году был диагностирован у 232 тыс. американок, из которых примерно 40 тыс. умрут из-за этой болезни.  Эти обстоятельства побудили Джолт заказать полный пакет диагностирования предрасположености к развитию рака груди и рака яичников в американской компании Myriad Genetics.  Видимо, все подробности отчета по исследованию генов BRCA Джоли нам не удастся узнать никогда. Судя по первоисточнику информации (статье Джоли), «врачи» оценили вероятность ее заболевания раком молочной железы приблизительно в 87%, а раком яичников — в 50% и она является носителем «дефектного» гена BRCA1, который резко повышает риск развития рака молочной железы и рака яичников».

Оставим на совести Джоли несколько упрощенную подачу информацию. Во-первых, речь идет не о «врачах» (многие из которых как раз очень нервно относятся к посяганиям генетиков на их прерогативу ставить диагнозы и оценивать риски развития заболевания). Во-вторых, «дефектным» является не сам ген, а специфические  мутаций в BRCA-генах, связанные с возникновением рака молочной железы. В-третьих, существует еще целый спектр мутаций в других генах (например, в CHEK2, FGFR2, CASP8, STXBP4, TAB2 и др).  Разумеется, все эти досадные неточности не только просочились в падкие до сенсаций средства массовой информации, но и еще и обросли бородой из еще больших нелепостей.

Несмотря на все это, можно сказать, что эта статья и публичное обращение Джоли являются важным (возможно даже эпохальным) событием в стремительно развивающейся области персональной геномики, и особенно так называемого молекулярно-генетического диагностирования. Статья получила огромный резонанс, особенно с учетом все нарастающего публичного интереса к проблеме раннего диагностирования рака.  На моей памяти, это первый случай, когда икона общественного мнения и публичный человек такой величины как Джоли,  совершила столь радикальный поступок исходя из столь спекулятивных результов анализа.  Тут нужно сказать пару слов о компании Myriad Genetics — пионере так называемого патентирования генов в геномную эпоху.  Именно благодаря этой компании (основаной в  далеком 1996 году), даже далекие от биологии люди узнали о том, что их гены уже давно кому-то принадлежат.  Это было самое начало 2000-х годов, когда начались процессы о патентах на гены BRCA1 и BRCA2. Мутации в этих генах существенно повышают риск развития рака груди и яичников у женщин. Биотехнологическая и диагностическая компания Myriad Genetics в 1998-м и 2000-м годах соответственно запатентовала эти два гена (хотя фактор риска связанный с этими генами был впервые описанв 1994 году группой исследователей из унивеситета штата Юта), а также их мутантные варианты и методики выявления мутаций. А уже в 2001 году лаборатории, занимающиеся диагностическим тестированием на изменения в генах BRCA, получили письма с требованием прекратить все работы или выплатить Myriad причитающиеся отчисления.  Последовала предсказуемая реакция  в виде массового бурления. На умы далеких от науки потребителей излился целый шквал риторических возваний генетиков и биологов с мировыми именами, которые в целях накала страстей рисовали весьма мрачную картину последствий такой деятельности.  Разбирательства тянулись много лет, причем большая часть решений выносилась в пользу Myriad. Истцы упорно оспаривали вердикты, и очередной этап слушаний завершился 17 августа 2012 года. Апелляционный суд вновь счел, что патентные права биотехнологической компании на гены BRCA1 и BRCA2 законны. В апреле 2013 года в интервью журналу Forbes, CEO компании Питер Мельдрам заявил, что компания патентировала не сами гены, а диагностические средства определения риска развития рака груди:

After years of research, Myriad isolated and created new chemical (DNA) molecules corresponding to these genes from among the tangled mass of 20,000 genes in genomic DNA

Следущий этап слушаний в Верховном Суде США планируется на лето этого года, и тогда же ожидается окончательное решение этого вопроса, которое должно породить прецедент. В ожидании этого решения, ключевые игроки  перспективного зарождающегося рынка генетической диагностики решили стимулировать интерес общественности путем проведения ряда пиар-акций. Возможно, что откровения Джоли (частично) являются частью этой пиар-компании. Примечательно, что новость об удалении актрисой молочных желез груди совпала с объявлением еще одной, специализирующейся на исследовании генома, компании Genomic Health о выпуске на рынок 10 млн. обычных акций.

Закон не дышло

С чисто формальной точки зрения патентного права США, здесь все чисто. Хороший обзор юридических аспектов проблемы патентирования генома содержится в замечательной статье  «Господин не владеет собой»:

Идея присваивать права на чьи-либо гены выглядит дикой и, более того, законодательства большинства стран прямо запрещают патентовать то, что было создано природой (и законы природы тоже). Эти доводы неоднократно высказывались в судах и общественных дискуссиях, но пока патентное лобби успешно отбивает все нападки. Аргументы тех, кто считает, что права на использование генов внутри нас или целых живых организмов можно застолбить при помощи каких-либо документов, не лишены логики и даже некоторого изящества.

ДНК живых существ создана природой? — Так мы же патентуем не ту ДНК, что находится внутри клеток, а выделенные и очищенные молекулы, содержащие только искомые гены. В природе такие молекулы не встречаются — соответственно, их можно считать творением человека. Якобы подлежащие патентованию животные и культуры клеток были порождены не человеком, а появились на свет в результате естественных процессов? — Человек внес в геномы этих созданий определенные изменения (чаще всего патенты получают на генетически модифицированные организмы), значит, в природе они не существуют, а являются творениями людей. Это соображение использовалось еще во времена Луи Пастера: в 1873 году он запатентовал дрожжевой штамм, заявив, что «дрожжи, свободные ото всех паразитов и инфекций, являются промышленным изделием». По мнению сторонников отчуждаемости прав на использование биологических объектов, на их стороне стоит базовый патентный закон США, в пункте 101 которого (в толковании американского Конгресса) утверждается, что объектом патентования может быть «все, что есть под солнцем и создано человеком».

«Впервые идея патентовать гены, вернее, последовательности фрагментов экспрессируемых генов пришла в голову Крейгу Вентеру (одиозный американский биохимик, внесший существенный вклад в расшифровку генома человека и недавно заявивший о создании организма с искусственным геномом. По другим данным, и в своей автобиографии Вентер выступал против патентования генов – прим. «Ленты.ру»), еще когда он работал в NIH (Национальный институт здоровья США). Тогда по этому поводу был большой шум (как раз в связи с «полезностью» патентуемых последовательностей); кончилось дело тем, что Вентер ушел из NIH и создал частный институт геномных исследований», — комментирует ситуацию с патентами биолог Константин Северинов, профессор университета Ратгерса (США), заведующий лабораториями в Институте молекулярной генетики РАН и Институте биологии гена РА

К слову, подобный шум случился и в прошлом году, когда выяснилось, что компания 23andme запатентовала полиморфизм, связанный с риском развития болезни Паркинсона. Шум возник главным образом из-за того, что клиенты 23andme (чьи данные и использовались в ходе нахождения генетических факторов риска развития болезни Паркинсона) не были в курсе планов 23andme по патентованию генов. Но это скорее не юридическая, а моральная проблема.  Что касается определения генетических рисков развития рака груди, то тут возможности 23andme более чем ограничены — они определяют только три специфические (для ашкеназов) полиморфизмы-инделы генов BRCA -185delAG (DD/DI — i4000377) в гене BRCA1, 5382insC в гене BRCA1 (II/DI — i4000378), и 6174delT в BRCA2 (DD и DI — i4000379). Иными словами, тест 23andme (cтоимостью 99 долларов США) не заменит тест от Myriad Genetics (стоимостью 4000 долларов США).

Импакт-фактор.

Вернемся к статье Джоли и ее последствиям. Одно из последствий (пробуждение интереса к молекулярно-генетической диагностике) мы уже вкратце описали выше.  Обращение Джоли имело и другое важное последствие. До 14 мая Myriad Genetics была хотя и сканадально известным, но относительно небольшим (по американским меркам) бизнесом, который начал приносить доход только в прошлом году (то есть спустя 16 лет после основания).

Сразу после публикации Джоли, Myriad Genetics принялся стремительно расти в цене. За последний месяц акции этой компании подорожали с $25/шт. до $34/шт., подняв ее рыночную стоимость до $2,6 млрд.В 2005 г. выручка Myriad Genetics составляла $71 млн., а в 2012 г. она поднялась до $496 млн., 82% которых принесли продажи тестов.

В свою очередь, этот рынок подстегивает индустрию пластической хирургии. По данным Myriad Genetics, около трети женщин, у которых компания обнаружила мутации, в конечном итоге решают ампутировать молочные железы. Стоимость этой операции в США варьируется от $15 тыс. до $50 тыс. в зависимости от клиники и сложности косметических процедур.

Эффект основателя.

Практически все исследователи сходятся во мнении, согласно которому все полиморфизмы генов BRCA связаны с пресловутым эффектом основателя. Говоря простым языком, большинство носителей специфических мутаций этих генов унаследовали этот ген от общего предка, жившего (по абсолютным меркам) относительно недавно. Кроме того, эти мутации часто дифференцируются по популяциям. Следовательно, эти специфические мутации можно считать своего рода квази-генеалогическими маркерами, которые маркируют общность происхождения от определенной этнической и даже родовой группы.  Необходимо отметить, что существуют мутации, свойственные только определенным этническим группам. В качестве примера, в группе евреев-ашкенази имеются преобладающие мутации в гене BRCA1 (185delAG) и в гене BRCA2 (6174delT), которые почти никогда не встречаются в других этнических группах.  В целом, в группе евреев-ашкенази мутации в BRCA-генах встречаются заметно чаще, чем в других этнических группах. Процитирую авторитетный источник: 

Полагают, что в отношении оценок пенетрантности генов BRCA 1/2 важно этническое происхождение пациентов-носителей. В некоторых популяциях только несколько мутаций являются ответственными за генетическую предрасположенность к РМЖ. Они связаны с эффектом родоначальника, т.е. мутация, возникшая в одной из гамет предка, так называемая мутация de novo, впоследствии передается из поколения в поколение. Cреди евреев ашкенази «эффект родоначальника» ярко выражен. Он проявился тремя основными мутациями: гена BRCA 1 – 185 del AG, 5382 insC; гена BRCA 2 – 6174 delTT, которые отвечают за 60% случаев РЯ и 30% РМЖ, возникших у женщин до 40-летнего возраста [4]. Thorlacius и соавт. (1998 г.) продемонстрировали наличие основополагающей мутации гена BRCA 2 – 99 del5 в исландской популяции, ассоциированной с 37,2% риска РМЖ в возрасте до 70 лет у мужчин и женщин [46]. Мутация гена BRCA 1 1191 delC, описанная в Бельгии, на сегодняшний день не зарегистрирована в других популяциях [13]. Предполагают, что семьи имеют общий наследственный гаплотип, который охватывает і850 кБ гена BRCA 1 и более, а определенные внутригенные маркерные аллели наследуются от общего предка. Так, среди 7 различных мутаций гена BRCA 1 мутация 300 С>Т, чаще описываемая в Германии, Австрии и Венгрии, происходит от одного родового случая. Аналогично IVS5+3A>G является частым вариантом среди бельгийских и французских семей, в которых они возникли 34 поколения назад. Средний возраст наследования мутации 185 delAG составляет 61 поколение, или 980–2250 лет, мутация 5382 insC прослежена в 44 поколениях [1, 44].

Как уже было сказано выше, во всех странах имеется свой спектр мутаций в BRCA-генах, связанных с возникновением рака молочной железы. Вот например таблица генетического исследования больных РМЖ (рак молочной железы) и РЯ (рак яичников), проживающих на территории РФ (источник):

азвание
гена
Мутация Число
семей
Этническая принадлежность
пациентов
Локализация
опухоли
BRCA1 5382insC 9 Русские и евреи-ашкенази из Москвы, русские из Московской обл. и с Украины, белорусы из Белоруссии, татары из Азербайджана 23 случая РЯ,
3 случая РМЖ
BRCA1 5382insC 4 Русские и евреи-ашкенази из Санкт-Петербурга РМЖ
BRCA1 5382insC 3 Русские из Сибири РМЖ
BRCA1 4153delA 3 Русские из Москвы и Московской области РЯ
BRCA1 948Fs,
g.360445del10nt
1 Русские из Санкт-Петербурга 1 случай РЯ,
1 случай РМЖ
BRCA1 3875del4 1 Русские из Московской области РЯ
BRCA1 M1628T 1 Русские из Иркутска РЯ
BRCA1 2073delA 1 Русские из Москвы РЯ
BRCA2 6174delT 1 Евреи-ашкенази из Санкт-Петербурга Нет
695insT 1 Русские из Сибири РМЖ
1528del4 1 Русские из Сибири РМЖ
9318del4 1 Русские из Сибири РМЖ
S1099X 1 Русские из Сибири РМЖ

Литература

King et al. (2003) . “Breast and ovarian cancer risks due to inherited mutations in BRCA1 and BRCA2.” Science 302(5645):643-6.
Struewing et al. (1997) . “The risk of cancer associated with specific mutations of BRCA1 and BRCA2 among Ashkenazi Jews.” N. Engl. J. Med. 336(20):1401-8.
Mohamad and Apffelstaedt (2008) . “Counseling for male BRCA mutation carriers: a review.” none 17(5):441-50.
Thompson et al. (2001) . “Variation in cancer risks, by mutation position, in BRCA2 mutation carriers.” Am. J. Hum. Genet. 68(2):410-9.
Chen S et al. (2006) . “Characterization of BRCA1 and BRCA2 mutations in a large United States sample.” J. Clin. Oncol. 24(6):863-71.
Ferla R et al. (2007) . “Founder mutations in BRCA1 and BRCA2 genes.” Ann. Oncol. 18 Suppl 6:vi93-8.
Satagopan JM (2002) . “Ovarian cancer risk in Ashkenazi Jewish carriers of BRCA1 and BRCA2 mutations.” Clin. Cancer. Res. 8(12):3776-81.
Satagopan JM (2001) . “The lifetime risks of breast cancer in Ashkenazi Jewish carriers of BRCA1 and BRCA2 mutations.” Cancer. Epidemiol. Biomarkers. Prev. 10(5):467-73.
Chen S et al. (2007) . “Meta-analysis of BRCA1 and BRCA2 penetrance.” J. Clin. Oncol. 25(11):1329-33.
Грудинина Н.А., Голубков В.И., Татищева Ю.А., Брежнева Т.В., Васильев В.Б., Хансон К.П., Мандельштам М.Ю. Успехи в молекулярной диагностике наследуемых форм рака молочной железы в Санкт-Петербурге. Научно-практический симпозиум «Технологии генодиагностики в практическом здравоохранении» в рамках Международной конференции «Геномика, протеомика и биоинформатика для медицины», Москва 20-21 июня 2002 года. Сборник трудов симпозиума. С. 165-167.
Мандельштам М.Ю, Голубков В.И., Ламбер Е.П., Шапиро И.М., Брежнева Т.В., Семиглазов В.Ф., Липовецкий Б.М., Хансон К.П., Гайцхоки В.С. Поиск часто встречающихся мутаций в генах предрасположенности к раку молочной железы// Генетика. — 2001. — Т. 37, N 12. — С. 1681-1686.
Мандельштам М.Ю., Голубков В.И., Ламбер Е.П., Брежнева Т.В., Семиглазов В.Ф., Гайцхоки В.С., Хансон К.П. Частая мутация гена BRCA1 у больных с семейными формами рака молочной железы в России// Тихоокеанский медицинский журнал. — 2002. — N 1 (8). — С. 59-60.
Gayther S.A., Harrington P., Russell P., Kharkevich G., Garkavtseva R.F., Ponder B.A.J., UKCCCR Familial Ovarian Cancer Study Group. Rapid detection of regionally clustered germ-line BRCA1 mutations by multiplex heteroduplex analysis.// American Journal of Human Genetics, 1996. Vol. 58. P. 451-456.
Gayther S.A., Harrington P., Russell P., Kharkevich G., Garkavtseva R.F., Ponder B.A.J. Frequently occurring germ-line mutations of the BRCA1 gene in ovarian cancer families from Russia.// American Journal of Human Genetics, 1997. Vol. 60. P. 1239-1242.
Tereschenko I.V., Basham V.M., Ponder B.A., Pharoah P.D. BRCA1 and BRCA2 mutations in Russian familial breast cancer. //Human Mutation, 2002. Vol. 19, No 2. P. 184.
Advertisements

О молекулярно-генетической диагностике, наследственности и геномном капитализме: Один комментарий

Добавить комментарий

Please log in using one of these methods to post your comment:

Логотип WordPress.com

Для комментария используется ваша учётная запись WordPress.com. Выход / Изменить )

Фотография Twitter

Для комментария используется ваша учётная запись Twitter. Выход / Изменить )

Фотография Facebook

Для комментария используется ваша учётная запись Facebook. Выход / Изменить )

Google+ photo

Для комментария используется ваша учётная запись Google+. Выход / Изменить )

Connecting to %s