Новые работы по молекулярной генетике Y-хромосомы

Начало января 2014 года не было богато новыми публикациями на тему популяционной и эволюционной генетики человека. В числе немногих публикаций, стоит отметить 2 статьи, в которых затрагиваются вопросы реконструкции Y-филогенетического древа, оценки скорости мутации и влияния естественного отбора на молекулярно-биологические особенности Y-хромосомы.

Стоит отметить, что по понятным причинам Y-хромосому вряд ли можно отнести к популярным объектам исследования генетиков. Одной из причиной отсутствия мотивации изучения Y-хромосомы является крайне низкая плотность распределения генов на этой хромосоме.

По состоянию на 2012 год известно несколько десятков генов на Y-хромосоме в отношении которых имеется корреляция с наследуемыми признаками или риском заболеваний. В английской Википедии приведен ряд самых важных сцепленных с Y-хромосомой генов:

ASMTY (acetylserotonin methyltransferase),
TSPY (testis-specific protein),
IL3RAY (interleukin-3 receptor),
SRY (sex-determining region),
TDF (testis determining factor),
ZFY (zinc finger protein),
PRKY (protein kinase, Y-linked),
AMGL (amelogenin),
CSF2RY (granulocyte-macrophage, colony-stimulating factor receptor, alpha subunit on the Y chromosome),
ANT3Y (adenine nucleotide translocator-3 on the Y),
SOX21 (known to cause baldness),
AZF2 (azoospermia factor 2),
BPY2 (basic protein on the Y chromosome),
AZF1 (azoospermia factor 1),
DAZ (Spermatogenes is deleted in azoospermia),
RBM1 (RNA binding motif protein, Y chromosome, family 1, member A1),
RBM2 (RNA binding motif protein 2), and
UTY (ubiquitously transcribed TPR gene on Y chromosome).
USP9Y
AMELY

Принимая во внимание эти обстоятельства, любая из публикаций на тему Y-хромосомы заслуживает пристольного внимание, особенно в тех случаях когда она содержит новые фактологические данные, полезные для антропологических и генеалогических реконструкций.

Итак, в первой работе «New chronology of Y chromosome phylogeny» (Scozzari et al. 2013), авторы возвращаются к старой проблеме определения топологической структуры Y-хромосомного филогенетического дерева человечества и датировки возраста каждой из Y-хромосомных гаплогрупп. Путем интерполяции скоростей SNP-мутаций в аутосомах, авторы приходят к выводу, что частота мутаций в Y-хромосоме равна 0,64 х 10e-9 . Эта величина лежит в промежутке между двумя другими, недавно опубликованными значениями скорости мутаций. Вместе с тем,  полученная методом интерполяции величина скорости мутации ниже, чем значение полученное путем прямого измерения этой величины. Используя предложенную величину скорости мутаций, авторы определили приблизительное время дивергенции самых древних ветвей на Y-хромосомном древе человечества.

Вторая статья, в силу специфичности своего материала, будет интересна прежде всего специалистам в области эволюционной биологии или медицинской генетики. В статье «Natural selection on human Y chromosomes» Jangravi et al. (2013) идет речь о новом интересном проекте в рамаках проекта по изучению Human Proteome (Y-HPP). Объектом изучения в этом проекте является Y -хромосома, вернее MSY — male-specific region of Y. Этот замечательный проект планируется запустить в течение ближайших 10 лет, и как утверждается в статье «конечная цель проекта состоит в подробном отображении и аннотации всех протеинов, кодируемых генами в сиквенсе MSY».  Вместе с тем, наряду с описанием планов проекта, обсуждаемая статья содержит в себе превосходный  реферативный сводный обзор всех предыдущих работ на тему Y-хромосомы. В этом смысле, статья представляет собой a must read для любого человека, желающего  систематизировать и расширить свои знания в области структуры и функции Y-хромосомы.
Как известно, специфически мужская (нерекомбинантная) часть Y хромосомы (MSY) состоит из трех  доменов-регионов, первоначально описанных в статье Skaletsky et al. (2003 ) :

  •    X- вырожденый регион (остатки предковых половых хромосом )
  •     X- транспонированный регион ( результат переноса части генов с X хромосомы на Y хромосому после разделения линий шимпанзе и человека )
  •    Регион ампликонов (дупликаций) ( повторящаяся область — результат переноса генов с аутосомных хромосом).

В дополнение к этим регионам в специфически мужской части Y хромосомы, на ней имеются два псевдоаутосомных региона, последовательность нуклеотидов к котором являются гомологичным аналогичным участкам на Х-хромосоме.

Интересные факты

Доказано существование 60 уникальных генов ( локусов ) на специфически мужской части (MSY) Y -хромосомы, но надежное доказательство производства протеиновго продукта имеется только для  20 из этих генов. Это означает, что  хотя последовательность ДНК указывает на наличиие функционирующего генного продукта, и у исследователей есть образцы транскриптов для большинства из них, эспериментальные анализы не смогли показать наличие произведенного геном функционального белка.

  1. Из всех протеинов MSY, примерно у 16,0 % отсутствует известная молекулярная функция.
  2. Субклеточная локализация 25,0% протеинов остается неизвестной.
  3. Примерно 15% всех женщин с XY (sex-reversal), имеют мутации в гене SRY.
  4. Ген SRY вызывает дифференциацию первичных клеток Сертоли, стимулируя формирование яичка и подавляя гены, которые способствуют образованию женской половой железы, начиная  примерно с 7 недели развития плода.
  5. 5.  Сертоли-клеточный синдром. 

В основе заболевания — аплазия зародышевой ткани яичка, что приводит к бесплодию. При биопсии яичек обнаруживают умеренное уменьшение размеров извитых канальцев семенников и отсутствие зародышевых клеток. Семенные канальцы выстланы только клетками Сертоли. В эякуляте таких больных сперматозоиды не обнаруживаются. С точки зрения генетики синдром является результатом мутаций в локусах DDX3Y и USP9Y .DDX3Y (АТФ- зависимая РНК- хеликаза ) и USP9Y ( кодирует протеазу с специфической активностью к убиквитину и участвует в регуляции метаболизма белка ( обмене белков) ).

6.  Каждый шестой образец рака простаты показал, по крайней мере, потерю некоторых  генов в MSY регионе Y хромосомы. Уменьшение  ( <20 ) числа копий гена TSPY связано с увеличением риска развития рака простаты.

В работе приводится ссылка на  базу данных белковых взаимодействий Y- сцепленных генов. Эта база данных доступна в разделе PPI .  К сожалению,  большинство пост-трансляционных (эпигенетических) модификаций (то есть тех изменений, внесенных в белок, который мы не можем в настоящее время предсказать исходя из  ДНК-последовательности гена ) до сих пор плохо изучены. Для Y -сцепленного гена DDX3Y по крайней мере, были обнаружены примерно 67 посттрансляционные модификации, исходя из пять разных типов пост-трансляционного воздействия (фосфорилирования, дезаминирования , ацетилирования, убиквитинирования и метилирования).

Созданный в рамках проекта по изучения протеома человека, проект PPI интересен свой структурой. В отдельных его разделах можно найти подробную информацию о генных продуктах,  информацию о экспресии и онтологии гена. Лично мне были интересны некоторые типы интеракций продуктов генов Y-хромосомы, в частности протеина SP1 (Co-Immunoprecipitation), который участвует в синергической активации гена MAO (расположенного на X хромосоме). Расположенный на X-хромосоме ген, кодирующий МАО-А  оказался первым кандидатом в «гены агрессии «. В 1993 г. Х.Г. Бруннер с коллегами  описали семью, в которой пятеро мужчин характеризовались некоторым снижением интеллекта и агрессивностью. У всех этих мужчин была обнаружена точковая мутация (замена одного из нуклеотидных оснований на другое) в гене МАОА. Эта мутация вела к дефициту МАО и тем самым к возрастанию уровня серотонина, что противоречило общепринятым представлениям о снижении уровня серотонина при импульсивной агрессии (подробности здесь).

Наконец, в отдельном меню приведены систематизированные (по генам) данные о связи отдельных заболеваний или синдромов с определенными типами экспресии генов или микроделеций. Любопытно, что спектр изученных Y-хромосомных ассоциаций с заболеваний пока изучен слабо — в основном это нарушения мужской фертильности, рак простаты, реверсии пола, аутизм.

Реклама

Добавить комментарий

Please log in using one of these methods to post your comment:

Логотип WordPress.com

Для комментария используется ваша учётная запись WordPress.com. Выход / Изменить )

Фотография Twitter

Для комментария используется ваша учётная запись Twitter. Выход / Изменить )

Фотография Facebook

Для комментария используется ваша учётная запись Facebook. Выход / Изменить )

Google+ photo

Для комментария используется ваша учётная запись Google+. Выход / Изменить )

Connecting to %s