Дайджест новостей геномики и генетики за февраль 2014

Несмотря на то, что февраль — самый короткий месяц в году, он был также наполнен многими знаменательными и значимыми событиями в области геномики и генетики.


Авторы программы Plink (незаменимого инструмента для работы со снипами) порадовали энтузиастов-любителей и профессионалов релизом новой версии своей программы Plink2 (Plink1.9). В новой версии добавлено множество новых функций, позволяющих работать с форматами данными секвенирования нового поколения. Cамое главное — это значительное (в десятки и сотни раз) ускорение скорости обработки данных, а также устранению ограничений на размер выборки, благодаря чему можно собирать громадные массивы данных (сотни тысяч людей генотипированных по миллионам снипов):

Беспрецедентная скорость
Благодаря интенсивному использованию битовых операций , последовательных шаблонов доступа к памяти , многопоточности и алгоритмических улучшениям более высокого уровня , Plink 1.9 гораздо быстрее, чем Plink 1,07 и другие популярные программы . Некоторые из самых ресурсоемких задач  , в том числе вычисление IBS-матрицы , расстояний на основе кластеризации , LD-коррекция и пермутационный анализ геномных ассоциации , в настоящее время завершить в сотни или даже тысячи раз быстрее , и даже выполнение  тривиальных операций  ускоряется, как правило, в 5 — в 10 раз благодаря улучшению модели ввода / вывода данных.


В журнале «Труды Королевского общества Британии) опублкиована статья о том, являлся ли риск развития рака кожи селективной причиной появляения черной пигментации кожи в начале эволюции гоминидов.  Критики  указывают на тот аргумент,  что рак является, очевидно, болезнью, проявляющейся в конце жизни, и поэтому онкологические заболевания не могут играть значительной роли в  селективном отборе. Сторонники же мнения, содержащегося в статье, приводят следущие убедительные доводы: химические процессы , вызванные ультрафиолетовым излучением приводят к разрушению фолиевой кислоты , а это, в свою очередь, приводит к повышенной частоте выкидыша из-за дефектов нервной трубки (neural tube). Представляется возможным согласовать эти выводы эволюционной биологии с некоторыми молекулярно-генетическими открытиями последних лет.  В свете новых данных, серьезным фактором сдерживающего отбора являются генетические изменения в домене гена  MC1R около 1-2 млн. лет назад.  Согласно этой модели, чдревние гоминиды, при перемещении в область африканской саванны , потеряли свою шерсть в связи с нуждами терморегуляции , а затем приобрели темный  цвет кожи, чтобы защитить себя от радиации.


Разиб-хан разместил в своем блоге интересные рассуждения о CRISPr (новой парадигме, cоединяющей в себе генную инженерию и клонирование) и  глубоких генетических связях населения южной и юго-восточной Азии (т.н. «Австрало-Меланезийский» компонент).


Как я уже писал ранее в своем блоге, значительные усилия современной медицины и генетики направлены на решение проблем продления жизни (и не столько из-за любви к человечеству, сколько в целях предотвращению неминуемой пенсионной катастрофы 20-ых-30-ых годов этого века). В феврале в СМИ был опубликован анонс нового стартапа Human Longevity Inc, который планирует использовать новейшие наработки в области геномики, экзомики, протеомики в целях решения проблемы продления жизни. Начальный капитал стартапа составляет $70 млн — и этого хватит на то, чтобы построить крупнейший в мире центр по секвенированию человеческого генома, который превзойдёт даже китайскую компанию BGI. Фирма планирует приобрести 20 новых секвенирующих машин компании Illumina за миллион долларов каждая. После выхода на полную мощность стартап снизит стоимость получения человеческого генома до $1 000.


Исследовательница Kasia Bryc, работающая в компании 23andme, объявила, что согласно ее исследованиям, примерно 4% живущих в США американцев имеет 1% или более процентов африканских «генов». У афроамериканцев этот процент составляет 73%, процент европейских «компонентов» примерно 27%, в то время как у латиноамериканцев расклад более пестрый (70% европейского генетического происхождения, 14% — коренного американского населения, и 8% африканского


В новой работе по филогенетической структуре гаплогруппы R1b-M269  (Recent Radiation within Y-chromosomal Haplogroup R-M269 Resulted in High Y-STR Haplotype Resemblance ) на пример анализа гаплотипов подгрупп R1b-M269 было показано, что в тех случаях, когда происходит стремительное  расширение носителей гаплогруппы, точное определение положение гаплотипа в структуре филогенетического древа на основании данных о вариациях гаплотипов невозможно. В этих случаях нужно прибегать к детальному изучению одиночных бинарных полиморфизмов (снипов).


В новой работе  Using ancestry-informative markers to identify fine structure across 15 populations of European origin затрагивается актуальная для любых этно-геномных исследований проблема AIM (ancestry informative markers — информативных маркеров этно-популяционного происхождения).  Авторы исследования считают, что вместо традиционно принятого порога фильтрации снипов с частотой минорного аллеля менее чем 5% нужно использовать значительно пониженный порог в 1%. В противном случае теряется значительное число высокоинформативных маркеров (снипов).
Признаюсь, что при составлении всех выборок для будующих своих этно-популяционных калькуляторов, путем метода проб и ошибок, я, независимо от авторов этой статьи, пришел к выводу о том, что нужно использовать именно этот порог в 1% (он использовался во всех моих этно-популяционных калькуляторах).


В еще одной любопытной февральской статье  «No evidence that natural selection has been less effective at removing deleterious mutations in Europeans than in West Africans», группа исследователей приводит убедительные эмпирические доказательства одинаковой эффективности естественного отбора в европейских и западно-африканских популяциях.  В основе работы лежит хорошо продуманный и грамотно выполненный анализ соотношения мутации в синонимических и несинономических сайтах генома. Как известно,  в геноме неафриканских популяций хорошо заметны следы так называемых бутылочных горлышек (ботлнеков)  после разделения этих популяций людей с  популяциями Западной Африки. Наблюдаемая картина натолкнула некоторых исследователей на мысль, что естественный отбор, (в узком смысле вымывания из популяции вредных мутаций), возможно был менее эффективен в неафриканских популяциях. Чтобы  проверить эту гипотезу, ученные измерили динамику накопления вредных мутаций в  геномах самых разных людей. Существенных различий между африканцами и неафриканцами обнаружено не было, хотя у  архаичных «денисовских людей» темп накопления несинонимичных мутаций был гораздо выше, чем у современных людей,  что соответствует более длительному времени разделения современных и архаичных людей. Авторы пришли к выводу о том, что те эмпирические закономерности, которые были истолкованы как свидетельство менее эффективного удаления вредных мутаций у неафриканцев, были вызваны не различиями в характере отбора после разделения африканских и неафриканских популяций, а как следствие нейтральной эволюции.


Команда Понтуса Скоглунда продолжает работу над изучением древних «ископаемых» ДНК — в феврале была опубликована статья с результатами изучения митохондриального ДНК окладниковского неандертальца. Как всегда, этот коллектив демонстрирует блестящее владение техникой отделения аутентичного ДНК останков архаичных людей от ДНК современных людей, загрязнивших исследуемые образцы при своей работе.


Кроме того, в феврале были опубликованы важные статьи о присутствии генетического сигнала о древних популяционных контактах (∼900–1,800 лет тому назад) между Западной Азией и южной/восточной Африкой (Pickerell et al.2014), эпохальные блестящие работы содержащие результаты изучения генома древнего индейца Anzik (Rasmussen et al. 2014)  и метод изучения эпигенетических аспектов древних геномов (прежде всего уровня метиляции ДНК) и реконструкции нуклеосомной карты древних геномов (Pedersen et al.2014).

 

 

 

Об особенностях наследования X-хромосомы: функциональная избыточность гена ITM2A приводит к низкому росту

В феврале этого года в журнале Plos Genetics была опубликованна статья «Chromosome X-Wide Association Study Identifies Loci for Fasting Insulin and Height and Evidence for Incomplete Dosage Compensation» , в которой содержится исследования влияние феномена «неполной компенсации дозы генов»* X-хромосомы на рост регуляцию инсулина в организме человека. Удивительно, но число работ по генетике X-хромосомы, несмотря на свою важность в развитии ряда болезней обусловленных наличием Х-сцепленного рецессивного гена на X-хромосома,  гораздо меньше аналогичных работ по аутосомах. С одной стороны, известно около 300 генов, локализованных в хромосоме X, вызывающих наследственные болезни (гены, локализованные в хромосоме X, называют X-сцепленными). К ним относятся гены гемофилии А, миопатии Дюшенна, Х-сцепленного ихтиоза, пигментной дистрофии сетчатки, ангидротической формы эктодермальной дисплазии, синдрома ломкой хромосомы X с умственной отсталостью, гидроцефалии, синдромов Коффина — Лоури, Пейна, Опитца, одной из форм мукополисахаридоза, X-сцепленной невральной амиотрофии, недостаточности глюко-зо-6-фосфатдегидрогеназы и многих других заболеваний.

С другой стороны, к настоящему времени ученым известны сотни генов, связанных с чертами внешности, однако при их изучении Х-хромосома, как правило, оставалась за бортом. Я могу объяснить этот феномен только тем, что в открытых источниках данных (по наиболее известным референсным популяциям) содержится крайне мало генотипов X-хромосомы . Именно по этой технической причине, X-хромосома не используется в  этно-популяционных калькуляторах на Gedmatch.com.

Суть исследования, проведенного исследователи из Хельсинкского университета сводится к  выяснению  генетических причин отличий в здоровье мужчин и женщин. Прежде чем мы перейдем к краткому изложению материала, напомним, что у человека пол гетерогаметен. Женщины имеют во всех клетках две хромосомы X, а мужчины — одну X и одну У хромосомы. Хромосома Y не гомологична хромосоме X, в ней содержится небольшое число генов. Мужчины являются гемизиготами по хромосоме X и всем содержащимся в ней генам. Наследование половых хромосом происходит как наследование простых менделевских признаков ( см. нижеприведенную решетку Пеннета):

Из таблицы видно, что при случайном объединении гамет должно образовываться равное количество зигот женского и мужского пола. (Источник: MedUniver.com)

 

В исследовании, результаты которого авторы описали в журнале PLOS Genetics , они нашли ген ITM2A, расположенный на Х-хромосоме, варианты которого определяют больший или меньший рост. Это объясняется тем, что ген участвует в развитии хрящевой ткани. Чем дольше развивается хрящевая ткань, тем человек вырастает более высоким.

Вариант гена, который приводит к его усиленной работе, как показали ученые, сопровождается низкорослостью. Это довольно интересное заключение, особенно если принять во внимание бытовавшее ранее мнение о том, что иногда как раз добавочная Х-хромосома является причиной высокого роста девушек. Данное исследования опровергает это мнение, о чем упоминается в интервью исследователей средствам СМИ:

Двойная доза Х-хромосомных генов у женщин может вызывать проблемы в течение развития, — объясняет профессор Сэмюли Рипатти, руководитель исследования. — Чтобы избежать этого, в женских клетках действует механизм, который заставляет вторую Х-хромосому замолчать. Но рядом с геном ITM2A мы нашли участок, который позволяет этому гену избежать подавления работы. Когда мы его нашли, это нас особенно вдохновило».

Это позволяет Х-хромосомному гену ITM2A продолжать в женских клетках работать в двойном объеме, а женщины из-за этого перестают расти.

 

 


*Механизм регуляции экспрессии генов, сцепленных с полом; при механизме определения пола XX-XY у самок К.д. связана с инактивацией одной из Х-хромосом X-inactivation (при полисомии polysomy по Х-хромосоме — всех Х-хромосом кроме одной), образующей интерфазное тельце Барра (sex chromatin); к К.д. относят и более сложные внутригеномные взаимоотношния, связанные с регуляционно-репрессорными механизмами (см. autosomal dosage compensation).