На протяжении последних нескольких лет я успел убедиться в том, что познания так называемых любителей ДНК- генеалогии в генетике носит фрагментарный, если не сказать поверхностный, характер. Основная причина сего весьма прискорбного феномена кроется в идиосинкратическом отношении к смежным с ДНК генеалогией (читай: популяционной генетикой) областями генетического исследования. Наибольший интерес с точки зрения скрытого потенциала исследования представляют медицинская генетика и ДНК-судебная криминалистика.
Как я уже неоднократно подчеркивал, я являюсь категорическим противником строгого дисциплинарного разделения областей изучения генетики человека, за исключением, пожалуй, более сложных для понимания рядового обывателя областей вроде транскриптономики или протеомики. При рассмотрении всех генетических вопросов, я исхожу из более перспективной методологической установки холизма. Онтологический принцип холизма гласит: целое всегда есть нечто большее, чем простая сумма его частей. С холистической позиции, весь мир — это единое целое, а выделяемые нами отдельные явления и объекты имеют смысл только как часть общности. C этой позиции можно рассматривать ДНК-генеалогию (популяционную генетику), медицинскую генетику и ДНК-криминалистику как имманентно связанные между собой части общего. Поясню это простыми словами на простых примерах.
Связь ДНК-криминалистики и ДНК-генеалогии наиболее очевидна. В наличии такой связи можно убедиться, прочитав заключения суд.медэкспертов по вопросу идентификации останков семьи Романовых.
В этих заключениях методологические примеры собственно ДНК-генеалогии органично вписываются в более формализованные методы ДНК-криминалистика. Методы ДНК-генеалогии хорошо аппроксимируют методы ДНК-криминалистики, однако только выводы с использованием четко регулируемой на законодательном уровне ДНК-криминалистики могут иметь практическое значение для установления определенных юридических фактов (факт происхождения одного лица от друга; установление личности).
Связь ДНК-генеалогии с медицинской генетикой гораздо менее заметна. Тем не менее, последние исследования в области ряда редких аутосомно-доминантных аутоиммунных синдромов выявили ряд закономерностей. Например, медики описали редкий синдром, встречающийся не более чем тысячи человек во всем мире. При изучении их генетических данных, у всех лиц с этим синдромом была выявлена общая мутация. Более того, эта мутация оказалась общей по происхождению — родословные линии всех носителей этой мутации восходили к одному голландскому моряку, который в 17 веке на протяжении нескольких десятков лет участвовал во многих морских экспедициях в Африку и Азию. До начало полномасштабного исследования, носители синдрома ничего не знали о своем родстве. Таким образом, некоторые генетические синдромы могут рассматриваться как указания на генеалогическое родства.
Существует и обратная связь между медицинской генетикой и ДНК-генеалогия.
Эта связь находит свое выражение в одной из двух общепринятых методологией нахождения медицински релевантных мутациях. Речь идет о методе pedgree-analysis, метод изучения родословной семьи, в ходе которого изучается генеалогия расширенной семьи, определяются генотипы больных и здоровых членов семьи, и механизм наследования аномальных или дефектных версий генов.
Впрочем, c точки зрения новичка, столь тонкую грань между разными аспектами генетического анализа очень трудно уловить.
Именно поэтому очень часто новичок, получивший результаты медицинского ДНК-тестирования или сделавший анализ ДНК в лаборатории судмедэкспертов, обращается с просьбой проинтерпретировать результаты по неверному адресу (например на крупнейший форум молекулярной генеалогии — molgen.org).
Подобный случай произошел совсем недавно на вышеупомянутом форуме, когда новый участник попросил дать заключение в экспертной форме по данным cвоих аутосомных STR и аутосомных STR своего предполагаемого дяди.
Можно ли определить-«Мы родственники?» 1. D8S1179 8, 14 —14,17
2. D21S11 28, 30—32.2, 33.2
3. D7S820 8, 12—-12,12
4. CSF1PO 10, 13—10,12
5. D3S1358 17, 17—14,17
6. TH 01 7, 9—-7,9.3
7. D13S317 9, 13—11,12
8. D16S539 11, 13—11,14
9. D2S1338 20, 25—17,25
10. D19S433 13.2, 15—13,13.2
11. vWA 18, 19—15,16
12. TPOX 8, 8—8,8
13. D18S51 14, 15—12,17
14. D5S818 12, 12—-11,12
15. FGA 22, 22—-20,22
16. Амелогенин (половая принадлежность) X, Х—-YX
В целях облегчения понимания необходимо привести общедоступную информацию о системе STR-локусов аутосом (источник DNALab.ru). В большинстве случаев установления родства используются системы, основанные на аутосомных STR-локусах. К настоящему времени известно несколько сотен тысяч различных аутосомных STR-локусов, которые достаточно равномерно распределены по всему геному человека, что позволяет составить большое количество систем на их основе. В вероятностных расчетах, проводимых при оценке достоверности результатов анализов, используются данные популяционной генетики. Для корректного использования популяционных данных чаще всего необходимо, чтобы входящие в систему локусы были независимыми, то есть располагались на разных хромосомах, либо на одной хромосоме, но на достаточно большом расстоянии друг от друга. При выборе локусов-кандидатов учитывается данная особенность, характерная для анализа родства и идентификации человека на основе аутосомных маркеров.
Бурное и одновременное развитие методов ДНК-анализа для идентификации человека в различных странах привело к созданию баз данных STR-профилей лиц, совершивших преступления, и биологических объектов, изъятых с мест преступлений. Требование совместимости растущих баз данных привело к созданию региональных, а затем и международных стандартов для систем STR-локусов.
Так, в Европе, в результате сотрудничества Интерпола и организации ENFSI (European Network of Forensic Science Institutes) двенадцать маркерных STR-локусов (D21S11, FGA, vWA, TH01, D18S51, D3S1358, D8S1179, D1S1656, D2S441, D10S1248, D12S391, D22S1045) были приняты в качестве стандарта ESS (Extended European Standard Set). В стандартную систему, утвержденную латиноамериканской организацией GITAD — Grupo Iberoamericano de Trabajo en Analisis de DNA входят шесть локусов (TH01, CSF1PO, D16S539, D7S820, D13S317, TPOX). Наконец, система CODIS (COmbined DNA Index System), принятая в США и Канаде состоит из 13 локусов (TH01, CSF1PO, D16S539, D7S820, TPOX, D21S11, FGA, vWA, D8S1179, D3S1358, D18S51, D13S317, D5S818).
Как видно, по приведенной выше схеме, маркеры сравниваемых в нашем примере племянницы и дяди входят в панель набора AmpFLSTR .
Но вернемся к нашему случаю. Итак, новичок-девушка задала на Молгене совершенно невинный вопрос, биологические родственники они с дядей или же нет. Естественно, конкретный характер вопроса предполагал получение квалифицированного экспертного заключения. Однако, по ставшей уже недоброй молгеновской традицией, вместо четкого ответа на вопрос, ее ожидания были вознаграждены отповедью двух лицемерных невежд, напустивших на бедную деву облако пустых словес и рассуждений в духе приснопамятного Полиграфа Шарикова («взять все и поделить на два!»).
Правда, чуть позже один все-таки взял себя в руки и выдал нечто отдаленно смахивающее на экспертное заключение (впрочем, как мы покажем ниже, оно далеко не полное):
Если использовать нормализованные значения (то есть принцип УПСов), и не забыть при этом от маркера 12. TPOX взять только половину (там участок полного совпадения), то имеем 71.43% совпадения.
Вывод: с высокой вероятностью протестированный является дядей Кати.
Оставляя в стороне замечания по этике поведения, и сосредотачиваясь на сути вопроса нужно сказать, что так экспертные заключения не даются.
Возникает вопрос: а как надо было правильно анализировать данные новичка?
Как совершенно верно и четко отметил в ходе дискуссии уважаемый Владимир Рудич (один из немногих грамотных участников Molgena), по тесту аутосомных STR-маркеров надёжно можно установить родство между родителем и его ребёнком. И то при этом никогда не дают вероятность 100%. Обычно 99,99% или 99,999%, в зависимости от количества протестированных маркеров. Для более далёких родственников можно определить только вероятность родства, причём она не будет близка к 100%. Есть специальные методики(обязательно учитывающие степень родства), утверждённые минздравом РФ для расчёта вероятности. Есть таблицы распространения аллелей в популяциях. Есть утверждённые вероятности мутаций. Естественно, зная механизм передачи аутосомных маркеров очевидно, что для разной степени родства расчёт вероятности будет разный.Надо знать родной это дядя или например двоюродный. В лабораториях, которые делают такие тесты, должны делать и расчёт вероятности.
От себя добавлю, что в мире существует множество методик и критерии определения родства по аутосомным маркерам, а также специальное программное обеспечение. Хорошим стартовым материалом для углубления в эту проблему является страница Американского Института Стандартов и Технологии (NISTR), на которой ведущий американский эксперт по аутосомным STR Люис О’Коннор, разместил ссылки на статьи и базы данных, связанных с этой проблемой. Поэтому, отсылая читателя к более компетентному источнику, я не буду подробно останавливаться на деталях принципа анализа. Отмечу лишь одно важное ограничение. К сожалению, большинство из двух дюжин программ анализа родства с помощью аутосомных STR являются коммерческими продуктами, и хуже того, распространяются на основании специальной лицензии среди сертифицированных центров судебной ДНК-экспертизы. Из небольшого числа доступных в trial-версии программ, можно отметить GeneProof2, который используется в работе Федеральным государственным бюджетным учреждением «Российский центр судебно-медицинской экспертизы Минздрава России». Поскольку программа относительно проста, именно ее мы будем использовать для анализа.
Нужно отметить, что относительно небольшое число параметров влияет на надежность экспертного заключения. Например, в GenoProof2 нет параметра, которым задается вероятность мутации и т.д. Несмотря даже на столь важные ограничения, результаты анализа в программе выглядят гораздо более профессиональными, в сравнении с ехидными насмешками участников Молгена.
В первом анализе, мы допустили что новичок и ее дядя происходят из одной, российской популяции (программа загрузила усредненные значения аллельных частот по популяциям РФ). Нами были получены следующие результаты:
Тип предполагаемого родства
Единоутробные/единокровные братья и сестры / дедушка-внук / дядя, тетя-племянник, племянница
Вероятность 60.77847174
Рейтинг: наиболее вероятное родства
Сводная вероятность: 24,0058
Тип предполагаемого родства
Двоюродные братья
Вероятность
29.53426894
Рейтинг
В два раза менее вероятно, чем родство по типу дедушка-внук / дядя, тетя-племянник, племянница
Сводная вероятность
11,6652
Тип предполагаемого родства
Братья и сестры
Вероятность
7.1554302
Рейтинг
8 раз менее вероятно, чем родство типа родства половинных братья и сестры / дедушка-внук / дядя, тетя-племянник
Сводная вероятность
2,8262
Тип
Неродственники
Вероятность
2.53182912
Рейтинг
В 24 раза менее вероятно, чем половинные братья и сестры / дедушка-внук / дядя, тетя-племянник, племянница
Сводная вероятность 1,0000
Теперь посмотрим, изменится ли результат если мы допустим, что проанализированные индивиды происходят из другой популяции. В качестве популяции во втором эксперименте мы использовали популяцию басков.
| Type | Probability | Rating | Joint Probability | |
| First Cousins | 41.17540894 | most likely | 1.8924 | |
| Half Siblings / Grandparent-Grandchild / Uncle,Aunt-Nephew,Niece | 35.21813837 | equiprobable as First Cousins | 1.6186 | |
| Unrelated | 21.75884564 | 2 times less likely than First Cousins | 1.0000 | |
| Full Siblings | 1.84760704 | 22 times less likely than First Cousins | 0.0849 | |
| Parent-Child | 0 | 0.0000 | ||
Как видно из вышеприведенной таблицы, в случае с исходной популяцией басков, вероятность типа предполагаемого родства. Наиболее вероятной степенью родства в этом случае являются двоюродное родства. Из этого следует один важный вывод; данные о аллельных частотах в популяциях предков сравниваемых индивидов имеют критическое значение для оценки вероятности той или иной степени родства.
Заметки о генетике 