Скрытые возможности клиентских данных 23andme в плане молекулярной диагностики.

Компания 23andme не нуждается в особом представлении читателям этого блога. Вплоть до конца прошлого года компанию занимало существенный сегмент рынка персональной геномики, ориентированного на предоставление  клиентам информации о генетических медицинских рисках (genetic risks) и генетической генеалогии (genetic origin). Информация о медико-генетических рисках содержалась в ряде сервисов портала компании, а также в доступном для скачивания отчета о генетических рисках и, разумеется, в первичных данных генетического отчета, в котором содержались значимые с точки зреемя медико-генетического диагностирования генетические полиморфизмы (SNP).

Всвязи с известными событиями и последующим за ними предписанием USA Food and Drug Administration (FDA) компании 23andme о запрете выпуска на рынок услуг персонального геномического диагностирования своего «медицинского девайза» (т.е интерпретации медико-генетических рисков развития заболеваний), компании пришлось сузить свою сферу деятельности до оказания генетико-генеалогических услуг.

Несмотря на это досадное обстоятельство, сказавшееся нелучшим образом на динамике увеличения клиентской базы компании,  нужно помнить, что все клиенты сохранили доступ к своим первичным данным тестирования (т.е списку снипов с генотипами). И при вдумчивом, творческом подходе любой человек может не только «вытащить» из этих «cырых данных» важную с точки зрения медицины информацию, но и заменить спомощью полученной информацией результаты более традиционных тестов.

Каковы могут быть варианты использования данных 23andmе не в привычных генеалогических целях, а скажем для получения сведений, который могут впоследствии пригодится для молекулярного диагностирования?

Я приведу пару примеров такого использования.

Определение HLA-фенотипа.

На мембране клеток организма присутствуют продукты генов всех локусов, размещенных на обеих нитях 6-й хромосомы.

 

 

Это означает, что HLA-гены наследуются по кодоминантному типу, т. е. одну хромосому ребенок наследует от матери, а другую – от отца. Как уже упоминалось, совокупность генов, расположенных на одной хромосоме, составляет гаплотип. Таким образом, у человека два гаплотипа и каждая клетка организма несет на себе диплоидный набор антигенов системы HLA, один из которых кодируется HLA-генами матери, а другой – отца. Исключение составляют половые клетки (яйцеклетка и сперматозоид), каждая из которых содержит в своем ядре только по одному гаплотипу.

Антигены гистосовместимости, выявляемые на клетках конкретного человека, составляют HLA-фенотип. Для его определения необходимо произвести фенотипирование клеток индивида. Как правило, “типируются” лимфоциты периферической крови. До настоящего времени в большинстве лабораторий HLA-A. В, С и DR-антигены определяют при помощи серологических методов, в частности, лимфоцитотоксического теста. тот тест основан на способности анти-НLА-антител в присутствии комплемента разрушать лимфоциты, несущие соответствующие антигенные детерминанты. Гибель клеток демонстрируется при помощи добавления трипанового синего. При этом мертвые поврежденные клетки окрашиваются, и под микроскопом учитывается их количество.

Эти тесты часто требуются в ходе стандартных медицинских процедур обследования во время начала беременности, или для изучения этологии аутоимунных заболеваний. Еще более важно определение гистосовеместимости в транплантологии, где типирование HLA-фенотипа  донора является обязательным условием.

Однако, с приходом новых микроматричных технологий опеределния нуклеотидов ДНК и биоинформатических методов рутинной обработки последовательности человеческих геномов , появился дешевая и относительно простая альтернатива классическим серологическим тестам (которые стоят в интервале от 100 до 500 долларов).

Я не буду останавливаться на принципиальном описании процедур, с помощью которых на основании данных 23andme можно с помощью метода «импутирования» определить HLA-фенотип, так как в прошлом году я уже разместил в этом блоге пошаговую инструкцию для выполнения этой задачи.

Впрочем, уже после того, как  я отписался на эту тему здесь,  в департаменте биостатистики Университета Вашингтона был разработан алгоритм HIBAG который принципиально мало чем отличается от алгоритма HLA*IMP (в обеих алгоритмах используется training model, позволяющая определять фенотип HLA по снипам 23andme).  Входные данные программного решения этого алгоритма (язык R) представляют собой формат Plink. А так как в последней версии Plink была включена нативная поддержка формата 23andme, то преобразовать данные 23andme в бинарный формат Plink не сооставит особого труда. Что касается обработки данных в HIBAG, то примерный порядок выполнения команд выглядит следующим образом:

# Load the published parameter estimates from European ancestry
model.list <- get(load(«European-HLA4.RData»))#########################################################################
# Import your PLINK BED file
#
yourgeno <- hlaBED2Geno(bed.fn=».bed», fam.fn=».fam», bim.fn=».bim»)
summary(yourgeno)

# HLA imputation at HLA-A
hla.id <- «A»
model <- hlaModelFromObj(model.list[[hla.id]])
summary(model)
# HLA allele frequencies
cbind(frequency = model$hla.freq)

# SNPs in the model
head(model$snp.id)
# «rs2523442» «rs9257863» «rs2107191» «rs4713226» «rs1362076» «rs7751705»
head(model$snp.position)
# 29525796 29533563 29542274 29542393 29549148 29549597

# best-guess genotypes and all posterior probabilities
pred.guess <- predict(model, yourgeno, type=»response+prob»)
summary(pred.guess)
pred.guess$value
pred.guess$postprob

 

 

Панель метилирования Яско

В последние 10 лет, крупные генетические исследования выявили сотни генных мутаций, которые возникают чаще у аутичных пациентов, чем в общей популяции. Тем не менее, каждый пациент имеет только одну или несколько из этих мутаций, что затрудняет разработку лекарств против болезни. В настоящее время, изучением генетических факторов аутизма занимается большое количество врачей-генетиков,  одним из них является доктор Эми Яско занимается исследованиями генных мутаций у аутистов. Как показали многочисленные молекулярно-генетические обследования и спектрометрия аминокислот, органических кислот и карнитинов, значительное количество аутистов страдает метаболическими нарушениями.  Есть виды аутизма, вызываемые именно этими генетическими нарушениями обмена вещест.

Доктор Эми Яско разработала тест на панель метиляции Яско — тест этот дорогой, стоит 500 долларов, в этой проверяют что-то около 30 генных полиморфизмов (снипов). Выбор снипов в этой панели мотивирован тем, что эти снипы связаны с  определенными генами на «молекулярно-биохимическом пути метиляции» (methyliation pathway),  т.е генами которые влияют на способность организма выполнять ряд ключевых биохимических функций. Наличие генетических дисбалансов,  т.е снипов в пути метиляции, будет ограничивать эффективность пути метиляции.

 

 

К счастью клиентов 23andme, чипсет снипов этой компании включает в себя если не все, то большую часть снипов панели Яско.
Один из проектов, возникший всвязи с неудовлетворенной потребностью клиентов в более развернутой и детальной обработке данных 23andme, Genetic Genie предлагает  условно-бесплатный сервис с помощью которого данные релевантных снипов можно привести к  традиционному виду таблицы с отчетом по панели Яско:

Gene & Variation	rsID	Alleles	Result
COMT V158M	rs4680	AA	+/+
COMT H62H	rs4633	TT	+/+
COMT P199P	rs769224	GG	-/-
VDR Bsm	rs1544410	CC	-/-
VDR Taq	rs731236	__	no call
MAO-A R297R	rs6323	TT	+/+
ACAT1-02	rs3741049	AG	+/-
MTHFR C677T	rs1801133	GG	-/-
MTHFR 03 P39P	rs2066470	AG	+/-
MTHFR A1298C	rs1801131	GG	+/+
MTR A2756G	rs1805087	AA	-/-
MTRR A66G	rs1801394	GG	+/+
MTRR H595Y	rs10380	CC	-/-
MTRR K350A	rs162036	AA	-/-
MTRR R415T	rs2287780	CC	-/-
MTRR A664A	rs1802059	AG	+/-
BHMT-02	rs567754	CC	-/-
BHMT-04	rs617219	AA	-/-
BHMT-08	rs651852	__	no call
AHCY-01	rs819147	__	no call
AHCY-02	rs819134	__	no call
AHCY-19	rs819171	__	no call
CBS C699T	rs234706	GG	-/-
CBS A360A	rs1801181	__	no call
CBS N212N	rs2298758	__	no call
SHMT1 C1420T	rs1979277	__	no call

Несмотря на то, что на выходе клиент получает  готовый частный отчет по тесту Яско, медико-биологическая интерпретация результатов не так уж и проста, и требует определенной интеллектуальной сноровки и общегенетической эрудиции в плане понимания того, какую функцию выполняет тот или иной ген. Строго говоря, при грамотной интерпретации этих результатов, можно самостоятельно составить себе диету из витаминов-пищевых добавок, которые позволяет компенсировать обусловленный генетическим дисбалансом дефицит тех или иных энзимов.Примерный образец интерпретации можно посмотреть здесь

 

 

Методологические заметки к созданию неандертальского калькулятора

Данная заметка представляет собой критический анализ методологических предпосылок создания неандертальского калькулятора, имплементированного в cоответствующем сервисе 23andme (Neanderthal lab). В основу заметки положен перевод технического документа 23andme (white paper), описывающего процесс создания неандертальского калькулятора.

Существует несколько методологических подходов  к созданию неандертальского калькулятора (т.е инструмента для оценки того, сколько процентов ДНК  в геноме анализируемого индивида имеет  неандертальское происхождение).   Есть несколько способов прямой экспериментальной оценки величины процента «неандертальской » ДНК с помощью ресеквенирования ДНК клиента в тех регионах, в которых ученые обнаружили возможные варианты, имеющие предполагаемое неандертальское происхождение. Но в силу технической сложности реализации этих способов и необходимости каждый раз заново производить секвенирование в полном объеме  регионов неандертальского происхождения, нет особой нужды рассматривать их в этой записи. Вместо этого я предлагаю рассмотреть две оставшиеся методики определения вклада неандертальского ДНК.  Хотя оба метода не без своих изъянов, они позволяют существенно снизить влияние неопределенности (ascertainment bias) в оценке вклада неандертальского ДНК, и в принципе,  других приемлемых альтернатив этим методам не существует, так как в противном случае получаемый другими методами (например, D—statisticsили ABBA—BABA) разброс оценки величины неандертальского вклада будет в несколько раз отличаться от тех величин, которые получаются на выходе соответствующих программ, используемых в  NationalGeographicGeno и 23andme (обе программы основаны на одном из двух нижеописанных методов).Именно по этой причине, каждая из нижеприведенных методик заслуживает отдельного рассмотрения. 

1. Метод PCA

На мой личный взгляд, наилучшим  (как в плане аккуратности, так и в плане легкости реализации) методом оценки величины неандертальца в ДНК клиентов является метод главных компонент PCA, так как он представляет собой очень мощный инструмент для представления корреляции данных высокой размерности (порядка миллионов снипов и даже больше) в виде гораздо меньшего, некоррелирующего набора переменных, которые носят название «главные компоненты». Итак, метод главных компонент — это один из способов понижения размерности, состоящий в переходе к новому ортогональному базису, оси которого ориентированы по направлениям максимальной дисперсии набора входных данных (в нашем случае это набор генотипов снипов). Вдоль первой оси нового базиса дисперсия максимальна, вторая ось максимизирует дисперсию при условии ортогональности первой оси, и т.д., последняя ось имеет минимальную дисперсию из всех возможных. Такое преобразование позволяет понижать информацию путем отбрасывания координат, соответствующих направлениям с минимальной дисперсией. Можно отметить, что в основе метода главных компонент лежат следующие допущения: (a) допущение о том, что размерность данных может быть эффективно понижена путем линейного преобразования, и  (b)  допущение о том, что больше всего информации несут те направления, в которых дисперсия входных данных максимальна.

 

На первом этапе анализа необходимо вычислить главные компоненты отображающие дисперсию данных неандертальца по отношению данным современного человека. Для этого необходимо  провести PCA анализ, в который будут включен набор снипов неандертальцев, набор снипов денисовского человека, и набор снипов шимпанзе (Clint). 

Сначала скачиваем полные геномы неандертальца, денисовского человека, и шимпанзе Clint. Затем с помощью программы samtools генерируем для каждого из трех геномов файлы с геномными вариантами (vcf), отфильтровываем из полученных файлы инделы, таким образом чтобы на выходе остались только снипы и проводим аннотацию  снипов с использованием базы данных dbSNP; при аннотации находятся те варианты, которые присутствуют в базе данных и им назначается соответствующий индекс, например rs4213456 (это условный пример). Затем необходимо выбрать из это файла только те cнипы, которые присутствуют в контрольной выборке с референсными популяциями современного человека. Описание примерного порядока выполнения этой задачи можно найти в двух записях в моем блоге (здесь и здесь).

В конечном итоге, по окончанию первого этапа,  мы получаем три файла VCF c аннотированным снипами, которые необходимо соединить в один файл либо в vcftools, либо в Plink. Затем провести анализ PCA с двумя заданными главными компонентами (K2) в самом Plink, либо конвертировать данные в формат Eigenstrat и провести в программе Eigensoft анализ PCA (также с двумя заданными главными компонентами). Последний вариант предпочтителен, так алгоритм Eigensoftдает более точные данные за счет kernel-преобразований данных. В конечном результате проведенного анализа двух основных компонентов должны получится нормированный лист cобственных векторов — эйгенвекторов так называемый лист факторной загрузки –factor loading) для каждого из индивидуальных образцов, входящих в анализируемый набор. Первый главный компонент, PC1 , чьи значения отображаются вдоль первой оси ортогонального  базиса, характеризуется максимальной дисперсией набора снипов входящих данных, эта ось отображает общее генетическое сходство архаичных людей (неандертальца и денисовского человека). Ось второго компонента , PC2 , оптимизирует дисперсию при условии ортогональности первой оси (т.е, PC1), и  отображает генетическое расхождение между неандертальцами и денисовским человеком. 

 

На следующем этапе генотипы клиентыпроецируются на плоскость, образованную двум яосями PC1 и PC2.  Я полагаю, что на этом этапе в самом PCA анализе нет необходимости, вместо этого можно имплементировать метод с использованием высчитанного в первом анализе PCA листа загрузки компонентов (loadings). Подобный подход реализован, например, в программе shellfish. 

В случае успешного выполнения промежуточной задачи на этом этапе, те клиенты, у которых нет неандертальского или денисовского вклада в геном,  должныр авномерно  распределиться в центре графика, то есть внутри условного треугольника, образованного референсными геномами неандертальца,  денисовского человека и шимпанзе.В то время, как клиенты с  неандертальской примесью должны  будут проецироваться ближе к неандертальца .

Как видно из иллюстрации к работе (Reich et al.2011), европейцы и жители Восточной Азии существенно сдвинуты в сторону неандертальцев по сравнению с афро-американцами (как видно из приведенного ниже графика,  расстояние между неандертальским «углом» и положением афроамериканцеввесьма значительно, это следствие неопределенности определения предковых аллелей неандертальца по африканским популяциям, поэтому для коррекции этой дистанции в 23andme высчитали центроид генетического положения африканцев с использование данных проекта 1000G, и расчет дистанции вели от него).

 

На третьем этапе необходимо преобразовать PCA-координаты популяций современных людей в процент неандертальского ДНК,  т.е привести к тому виду, который выдается клиенту на выходе.  Для этих целей каждый клиент проецируется на расчетную «неандертальскую» ось, представляющую собой линию, соединяющий центроид предковой популяции клиента с точкой, координаты которой соответствует положению неандертальца на графике.

1. Методтеговых (маркерных) снипов— NAIM (Neanderthal Ancestry Informative Markers)

Существует более прямой и простой способ  вычисления неандертальского вклада в геном клиентов. Простота метода обусловлена отсутствием надобности в сравнительно сложных алгоритмах вычисления главных компонентов. Согласно известной публикации драфтовой версии генома неандертальца (Green et al., 2010), в геномах современных людей были обнаружены 13 геномных регионов, которые, как предполагают авторы, имели неандертальское происхождение.  Эти регионы генома  современных людей  были маркированы с помощью маркерных (теговых) снипов – то есть таких снипов, в которых неандертальский вариант часто встречается в современных неафриканских популяциях людей, но отсутствует в коренных африканских популяциях.

В процитированной выше работе был предложен набор  из 180 подобных снипов, которые маркируют эти 13 регионов, предположительного неандертальского происхождения.  Таким образом, простым арифметическим подсчетом у современных людей количества известных неандертальских вариантов этих 180 снипов,  можно было бы определить процент неандертальского вклада в геном современных людей.  Ниже приведена таблица, в которых показаны физические координаты регионов-сегментов (хромосома, начало и конец сегмента – приведены в физических положениях сегмента  в билде 36).

Тем не менее, несмотря на простоту метода, он характеризуется целым рядом недостатков, о которых следует упоминуть подробнее:

1. Во-первых, не существует никаких формальных гарантий того, что эти варианты действительно  имеют неандертальское происхождение.
2. Во-вторых, даже в том идеальном случае, когда все эти 180 вариантов действительно имеют неандертальское происхождение, они охватывают только 13 геномных регионов, самый длинный из которых представляет собой сегмент длиной всего лишь в 160 000 базовых пар. Эта длина на два порядка величин ниже, чем среднестатистические 2,5% неандертальского вклада в среднестатистическом геноме современного человека неафриканского происхождения . Поэтому простой подсчет числа неандертальских вариантов в маркерных снипах, где встречается будет в 2-3  раза занижать реальный процент неандертальского вклада в клиентском геноме.
3. В-третьих, существует еще несколько трудных моментов, связанных с практической реализацией этого метода.

3.1.     Списка вышеупомянутых 180 снипов нет в открытом доступе, и так как в оригинальной статье было упомянуто другое количество снипов (166), похоже на то, что это число снипов варьируется в зависимости от использованного чипсета (поэтому и число снипов разное).

3.2.     Технически  эту проблему можно решить следующим образом. Самый простой способ состоит в определении того, какие снипы из используемого компанией чипсета попадают в эти сегменты. Например, берется первый сегмент на хромосоме 1 (начало 168 110 000 – конец 168 220 000, длина в базовых парах – 110 000) и выбираются снипы попадающие в этот регион, и так далее по всем регионам. При этом сначала надо узнать какой билд используется в контрольной выборке популяций современных людей. Если используется build 37, тогда необходимо конвертировать координаты сегментов в более ранний build 36. После того, как будут определены все снипы попадающие в эти 13 сегментов, нужно найти неандертальские варианты этих файлов (это можно сделать в базе данных неандертальских снипов) и составить список, который затем использовать в качестве затравки при сравнении с значениями снипов у современных людей.

3.3.     Другой вариант более сложный, но очевидно более точный. Список снипов найденных в ходе сравнения геномов шимпанзе, 5 референсных популяций современных людей и неандертальца  выгружен на сайте геномного браузера UCSC. Это большой файл (в распакованном виде 363 Mb), общее количество снипов 5 615 438. Формат файла следующий:

971    chr1       50600811             50600812             AA_AAD:0D,1A  0             +             50600811             50600812             0

971    chr1       50603655             50603656             AAD_AA:0D,2A    0             +             50603655             50603656             0

971    chr1       50604033             50604034             AADAA_:0D,1A    0             +             50604033             50604034             0

971    chr1       50605949             50605950             AAA_DA:0D,1A    0             +             50605949             50605950             0
Первая колонка представляет собой номер сегмента чтения, вторая – название хромосомы, вторая и третья – физическое положение снипа, далее идет длинная колонка с указанием характера варианта в  шимпанзе, 4 популяций людей и неандертальца. «A» обозначает предковое значение аллеля, «D» — derived, т.е мутировавшее значение. После двоеточия идет специфическая неандертальская колонка (например, :0D,1A)с указанием того сколько предковых и сколько мутировавших значений снипа обнаружено в исследованных геномах неандертальцев. В данном случае, в первом снипе обнаружено 0D (0 мутировавших) и 1A (1 предковое значение). Трудность задачи состоит в определении только тех снипов, в которых  у неандертальцев нет предковых значений, а встречаются только мутировавшие значения. Эти снипы — кандидаты на неандертальский вклад в человеческий геном. Затем сравнить отфильтрованный список со списком снипов в  контрольной выборке (опять-таки, надо знать какой билд используется, координаты этого списока  приведен по билду 36) и выбрать только те, что имеются в чипсете компании. Далее алгоритм тот же, что и выше – определяется значение снипа у неандертальца и  сравнивается с соответствующим значением у современных людей. Совпадающие у неандертальца и современных людей варианты подсчитываются и определяется конечный процент неандертальского вклада.

 

Эксперимент.

 

Я решил проверить эфективность первого метода (метода PCA) на своей контрольной выборке (2778 образцов современных людей, шимпанзе, денисовского человека и неандертальского человека и 142429 снипа). В качестве рабочей программы я использовал новую версию Plink, которая позволяет использовать в анализе PCA заданные контрольные кластеры, в которые проецируются исследуемые индивиды. В качестве трех контрольных групп я выбрал, следуя рекомендациям авторов обсуждаемого исследования,  геномы шимпанзе, неандертальца из Vindja и денисовского человека. Однако число априорных главных компонентов я намерено изменил,  с 2 на 3 (K3), таким образом на выходе я получил эйгенвекторы трех главных компонентов.  По этой причине, полученный мной график PCA несколько отличается от вышеприведенного графика 23andme (вместо PC1 и PC2 я использовал PC2 и PC3, то есть второй и третьи главные компоненты, более точно описывающие в данном случае сходство/различие геномов архаичных и современных людей).

Как видно из наших результатов, все популяции современных людей разместились внутри условного треугольника образованного дисперсией геномов денисовского человека, неандертальца и шимпанзе.
Впрочем, на графике нельзя разглядеть, какие именно популяции сдвигаются в сторону неандертальца, а какие — в сторону денисовского человека (такой сдвиг свидетельствовал бы о наличии адмикса).  Чтобы устранить этот досадный артефакт графика, придется убрать с графика геномы денисовца, неандертальца и шимпанзе (из-за значительной генетической дистанции популяции современных людей сдвигаются в одну кучу).

 

 

Положение удаленных денисовца, неандертальца и шимпанзе размечено на новом графике буквенными обозначениями — D, N, Chimp. Из человеческих популяций я разметил группы африканских популяций (Africans), и коренных американцев (Native Americans). Европейские и азиатские популяций смещены в одну общую группу, с сильным креном в сторону неандертальца. Судя по всему, мои результаты, в общих чертах, практически не отличаются от результатов исследований Грина и Райха. Как отмечает  Дробышевский: » «денисовские гены», несмотря на свою экзотичность, обнаружились у современных людей. Первоначально они были найдены у папуасов Новой Гвинеи и меланезийцев острова Бугенвиль (Reich et al., 2010), затем – у австралийских аборигенов (Gibbons, 2011), а полнейшее исследование вопроса констатировало наличие их у огромного числа популяций (Reich et al., 2011). Они были выявлены в тридцати трёх популяциях Океании и Юго-Восточной Азии, в том числе у папуасов Новой Гвинеи, австралийских аборигенов (даже больше, чем у папуасов), полинезицев, фиджийцев, восточных индонезийцев с разных островов, филиппинцев и у филиппинских аэта-маманва.»

Что касается неандертальца, то уже с 2010 года известно, что в целом неандертальская ДНК составляет 1-4% генома нынешних людей, живущих за пределами Африки. Авторы двух исследований, опубликованных в среду журналах Science и Nature, выяснили, что чаще всего неандертальская наследственность присутствует в нескольких генах, связанных с выработкой кератина, присутствующего в коже, волосах и ногтях. В этой части генома неандертальские аллели обнаружены у 70% европейцев и 66% азиатов.

Гораздо интереснее те мои результаты, которые отличаются от общепринятых. Так например, довольно неожиданным результатом является наблюдаемое на графике значительное смещение южноамериканских индейцев в сторону денисовского человека, причем это смещение гораздо значительнее смещения папуасов и меланезийцев, у которых были найдены «денисовские гены» в наибольшем количестве. Что это означает, трудно сказать — наличие реального сигнала смешивания в данном случае равновероятен обнаружению статистического артефакта.  Впрочем, если верить работам Скоглунда этот результат может быть правдоподобным — моделирование миграций генов показало, что «денисовские» гены должны встречаться не только в Юго-Восточной Азии, но даже в некоторых группах Южной Америки (Skoglund et Jakobsson, 2011)

Оставим в стороне этот вопрос, который нуждается в более детальном изучении, и передем к расчетам процентной величины вклада неандертальских генов в популяции современных людей. Очевидно, что средняя величина этого вклада по каждой из популяций может дать только приблизительное представление о характере архаичной интрогресси неандертальских генов. Индивидуальный уровень вклада в каждой популяции может иметь большую частотную амплитуду в интервале между 1 и 6% процентами. Тем не менее, представляется возможным апроксимировать эти значения путем умножения собственного вектора (eigenvector) главных компонентов каждого индивида каждой популяции на собственное число линейного преобразования (eigenvalue), и последующим усреднением по популяции.

Ниже приведены эти усредненные значения в процентах (неандертальских генов), в порядке уменьшения. Вызывают сомнения ультра-высокие значения в первых десяти популяциях — скорее всего это результат комплексного воздействия статистических эфектов недостаточной представленности выборки, а также высокой степени гомозиготности, характерной для изолированных популяций (исландцев, албанцев и басков). Довольно высок уровень неандертальского вклада в образцах древних европейцев, хотя это и логично с точки зрения исторической модели адмикса. С другой стороны, средние значения (2-2.7%) неандертальского адмикса в популяциях Восточной Европы выглядят реалистичными. Так, например, по расчетам 23andme у меня уровень «неандертальских генов» составляет 2.67% :

Icelandic	10.50%
Norwegian	9.00%
1_Motala12	8.00%
Spain_BASC	8.00%
Albanian	7.00%
Korean	7.00%
Tiwari	5.11%
1_LBK380	5.00%
1_Loschbour	5.00%
French_South	4.00%
Kashmiri	4.00%
Tubalar	4.00%
Atayal_Coriell	3.60%
Ami_Coriell	3.10%
1_Motala_merge	3.00%
Bolivian	3.00%
Croatian	3.00%
Totonac	2.80%
Qatari	2.71%
Mixed_East_Slav	2.57%
Gujarati	2.43%
Ulchi	2.39%
North-Russian	2.36%
Center-Russian	2.36%
Aonaga	2.33%
British	2.33%
Chenchu	2.33%
East-Belarusian	2.33%
Ukrainian	2.33%
Finn	2.29%
Latvian	2.29%
Mixed_European	2.28%
South-Russian	2.27%
Pole	2.26%
Lithuanian	2.25%
West-Belarusian	2.25%
Belarusian	2.23%
Vepsa	2.23%
Bosnian	2.22%
Cree	2.20%
Georgian_Imereti	2.20%
Polish	2.20%
Orcadian	2.15%
Russian	2.15%
Karelian	2.13%
Welsh	2.12%
Swede	2.11%
Ukranians	2.11%
Greek	2.10%
Lithuanians	2.10%
Gagauz	2.09%
Croat	2.08%
Slovak	2.08%
Estonians	2.08%
Adygei	2.07%
Serb_Serbia	2.07%
Toscani	2.07%
French	2.06%
Komi	2.06%
1_LaBrana	2.00%
Algonquin	2.00%
Avar	2.00%
Azeri_Dagestan	2.00%
Azov_Greek	2.00%
Bashkir	2.00%
Belgian	2.00%
Bulgarians	2.00%
Central-Greek	2.00%
CEU	2.00%
Cirkassian	2.00%
Cochin_Jew	2.00%
Corsican	2.00%
Cretan	2.00%
Croat_BH	2.00%
Don_cossack	2.00%
Eskimo	2.00%
Haida	2.00%
Hungarian	2.00%
Hungarians	2.00%
Inkeri	2.00%
Inkeri-Finn	2.00%
Italian_Abruzzo	2.00%
Kets	2.00%
Kosovar	2.00%
Kryashen	2.00%
Kuban_cossack	2.00%
Lezgin	2.00%
Macedonian	2.00%
Meghawal	2.00%
Mishar	2.00%
Mixed_CEU	2.00%
Mixed_East_European	2.00%
Mixed_German	2.00%
Mixed_Slav	2.00%
Montenegrian	2.00%
Mordovian	2.00%
Mordovians	2.00%
North_Italian	2.00%
Occitan	2.00%
Roma_Bulgarian	2.00%
Roma_Macedonian	2.00%
Romanian_Jew_2	2.00%
Russian_South	2.00%
Saami	2.00%
Selkup	2.00%
Serb_BH	2.00%
Slovenian	2.00%
South_Greek	2.00%
Swedish	2.00%
Tabassaran	2.00%
Tatar_Lithuanian	2.00%
Velama	2.00%
West_Greenland	2.00%
French_Basque	1.95%
Chechens	1.94%
Iberian	1.94%
Chuvash	1.94%
Tatar	1.93%
Balkars	1.92%
German	1.92%
North-Ossetian	1.92%
Hant	1.89%
North_Greek	1.89%
Georgians	1.88%
Lak	1.88%
Abhkasians	1.85%
Sardinian	1.84%
Udmurd	1.84%
Maris	1.82%
Romanians	1.82%
Georgian_Laz	1.80%
Kumyks	1.80%
Lodi	1.80%
Mansi	1.77%
Chukchis	1.75%
Crimean_Tatar	1.75%
Italian_Piedmont	1.75%
Ket	1.75%
Moldavian	1.75%
Vaish	1.75%
Hallaki	1.67%
Lezgins	1.67%
Ossetian	1.67%
Tlingit	1.67%
Greek-Islands	1.63%
Turks	1.63%
Armenians	1.60%
Nogais	1.60%
Selkups	1.60%
Hakas	1.57%
Ashkenazy_Jews	1.56%
Apache	1.50%
Jew_Tat	1.50%
Kabardin	1.50%
Karitiana	1.50%
Kurds	1.50%
Nenets	1.50%
Samaritians	1.50%
Santhal	1.50%
Srivastava	1.50%
Syrian_Jew	1.50%
Tuva	1.50%
Uygur	1.50%
Mexican	1.45%
Italian_Jew	1.40%
Portugese	1.40%
Tajiks	1.40%
Kyrgyzians	1.38%
Roma_Slovenian	1.38%
Altaians	1.36%
Koryaks	1.33%
Pashtun	1.33%
Satnami	1.33%
Sicilian	1.33%
Yakut	1.31%
Cypriots	1.30%
Spaniards	1.30%
Turkmen	1.30%
French_Jew	1.29%
Iraqi_Jews	1.29%
Sephardic_Jews	1.29%
Turkmens	1.29%
Parsi	1.28%
Buryats	1.27%
Pathan	1.27%
Tadjik	1.27%
Athabask	1.25%
Iran_Jew	1.25%
Kurd_Jew	1.25%
Nganassans	1.25%
Nysha	1.25%
Azeri	1.22%
Mixtec	1.22%
Tharu	1.20%
Tunisian_Jew	1.20%
Uzbek	1.20%
Evenkis	1.18%
Kazakhs	1.18%
Roma	1.17%
Tuvinians	1.17%
Druze	1.16%
Karakalpak	1.14%
Mongolians	1.14%
Uzbeks	1.13%
Ojibwa	1.10%
Buryat	1.00%
Cochimi	1.00%
Cucupa	1.00%
Dolgan	1.00%
Dolgans	1.00%
Even	1.00%
Evenk	1.00%
Hazara	1.00%
Huichol	1.00%
Kalash	1.00%
Kalmyk	1.00%
Kamsali	1.00%
Koryak	1.00%
Kumiai	1.00%
Lambadi	1.00%
Luiseno	1.00%
Maya	1.00%
Mongol_Halha	1.00%
Nganassan	1.00%
Oroqen	1.00%
Pima	1.00%
Roma_BH	1.00%
Romanian_Jew_1	1.00%
Romanian_Jew_3	1.00%
Shor	1.00%
Surui	1.00%
Tharus	1.00%
Tsimsian	1.00%
Uyghur	1.00%
Uzbekistan_Jew	1.00%
Uzbekistani_Jews	1.00%
Vysya	1.00%
Yukaghirs	1.00%
Sindhi	0.91%
Hezhen	0.86%
Xibo	0.80%
Navajo	0.78%
Bhil	0.75%
Brahmins_UP	0.75%
Burusho	0.75%
Mongola	0.75%
Naga	0.75%
Iranians	0.71%
Daur	0.67%
Kshatriya	0.67%
Mala	0.67%
Moroccan_Jews	0.67%
Japanese	0.58%
Chinese_Dai	0.53%
Evens	0.50%
Kol	0.50%
Morocco_Jew	0.50%
Mumbai_Jews	0.50%
Scheduled_Caste_UP	0.50%
South_Han	0.50%
Tu	0.50%
North_Han	0.45%
Brahui	0.45%
She	0.44%
Tujia	0.44%
Iraki	0.43%
Naxi	0.43%
Dharkars	0.40%
Han	0.40%
Kanjars	0.40%
Miaozu	0.40%
Velamas	0.38%
Balochi	0.33%
Chenchus	0.33%
Dusadh	0.33%
Hakkipikki	0.33%
Lahu	0.33%
Piramalai_Kallars	0.33%
Yizu	0.33%
Colombian	0.25%
Chamar	0.22%
Syrians	0.22%
Dai	0.20%
Libyan_Jew	0.17%
Makrani	0.08%

Музыка и ДНК

Еще немного о интересных областях применения генетики. Когда на 23andme в свое время создали сервис DNA melody (а надо было вместо таких неопифагорейских забав задуматься над тем как умаслить FDA, и тогда бы сейчас у 23andme было бы наполовину меньше проблем), то в основу тональности (music key) музыкальной мелодии была выбрана принадлежность клиента к той или иной митохондриальной гаплогруппе. Из пояснений разработчиков: » The music lab then chooses a key using your assigned maternal haplogroup. So if your maternal haplogroup is H, for instance, it might select the key of C Major. Once the rhythm and key are determined the algorithm selects the pitches using some of the traits 23andMe reports on.» То есть если у человека митохондриальная группа H, то к примеру, «мелодия ДНК» будет звучать как До мажор — мажорная тональность с тоникой до (то же, что C-dur). Остальные элементы (ритм и так далее) подбирались из специфических генотипов, например генотипа определяющего тип ушной серы.

Интересно, что к проблеме ‘взаимодействия’ музыки и генома человека можно подойти и с другой стороны (вернее, с других сторон), например с точки зрения медицины и физиологии. В недавнем докладе спортивного врача-генетика Елены Линде, содержался интересный пассаж на тему, имеющую непосредственное отношение к теме этого сообщения:

Kimata (2003) отмечал, что классическая музыка (Моцарта) обладает выраженным антибактериальным и противовирусным эффектом (в зависимости от характера произведения) за счет изменения соотношения цитокинов групповой принадлежности Th1\Th2, участвующих в формировании адекватного иммунного ответа. McCraty et al (1996) и Kuhn (2002) описывали повышение гуморального иммунитета за счет увеличения продукции секреторных иммуноглобулинов (IgA) при прослушивании любимой музыки либо активном участии в её исполнении.

О совпадающих геномных сегментах и числе общих предков современных европейцев

Пожалуй, ни для кого не секрет, что я всегда критично относился к спекулятивным танцам с бубнами вокруг предсказания степени родства (дистанции до последнего общего предка) между отдельно взятыми индивидами по размерам и генетической дистанции совпадающих у этих индивидов генетических сегментов.  Основным объектом моей критики являлись сверх-оптимистичные оценки гипотетического родства, используемые в коммерческих компаниях 23andme и FTDNA. Тут дело не в фирме, а в статистических особенностях выборки (у 23ия она явно ассимметричная) и -что еще ВАЖНЕЕ — в неопределенности процесса рекомбинации, что приводит к практическим трудностям в плане предсказания степени родства. То есть такой рубеж (пороговое значение сМ+размер УПСа) за пределами которых точный (в мат.статистическом смысле этого слова) генеалогический предикт невозможен.  Как я показывал ранее, у 23andme и особенно у FTDNA -он явно завышен и оторван от эмпирической действительности.  Красноречивым доказательством фатальной ошибки методологии (игнорирование сложного комплекса демографических факторов) является то, что большинство из предсказанных «6-7-юродных кузенов» не смогли подтвердить предсказанную степень родства с помощью методов традиционной генеалогии.

Этот досадный пробел был предметом многочисленных дискуссий среди пользователей компаний, в ходе которых мне так и не удалось убедить людей в иллюзорности их генеалогических мечтаний, которые подобно башням из слоновой кости, были выстроены на пустом месте  — неправильном предикте родства от ведущих коммерческих компаний в области персональной геномики.  Мои ухищрения,  -целью которых была демонстрация очевидного факта, что дискретный совпадающий сегмент размеров в 700 базовых пар и генетической дистанцией 7 см, мог достаться с одинаковой вероятностью как  от общего предка жившего 1000-2000 лет назад,  так и от прапрапрапрапрадеда, — так остались и пустыми логико-риторическими упражнениями в сотрясании интернет-траффика.  Не помогали даже материальные аргументы в виде результатов посегментного анализа  IBD у двух отдельно взятых неродственных людей из разных этнических групп. Например, вот результаты моего анализа выборки европейцев в программе Germline  (в целях сравнения статистических данных с данными 23andme, пороговые параметры в определении блока совпадения были приближены  к аналогичным параметрам в 23andme):

Orcadian	HGDP00805	GBR_Orkney	HG00108	2	107235902	153679651	rs12478937	rs10804036	3840	48,02	cM
Orcadian	HGDP00804	Orcadian	HGDP00810	2	2419677	29883379	rs12472646	rs12105526	3200	47,35	cM
North_Italian	HGDP01173	North_Italian	HGDP01174	2	43848995	70558910	rs7601418	rs17005666	3072	27,72	cM
Orcadian	HGDP00803	Orcadian	HGDP00810	2	61897757	88544724	rs7589969	rs13416374	2560	27,25	cM
Belorussian	V150	Belorussian	V219	2	53712521	66119342	rs6752239	rs17481962	1152	19,24	cM
Orcadian	HGDP00804	GBR_Orkney	HG00123	2	176257713	202211470	rs7592980	rs2676325	1920	18,39	cM
Lithuanian	V216	Lithuanian	V184	2	230439641	239396393	rs9288651	rs12471757	1152	18,13	cM
Ceu	NA12045	Ceu	NA12046	2	31424193	53699177	rs4952085	rs12479326	2816	15,09	cM
Chuvash	GSM536732	Chuvash	GSM536741	2	196830738	213271317	rs6731238	rs7575556	1408	14,6	cM
North-ossetian	NorthOssetia3	North-ossetian	NorthOssetia17	2	114989183	128751553	rs1346763	rs17016070	1152	14,52	cM
Russian	HGDP00903	Russian	HGDP00886	2	180753203	200962201	rs2056790	rs842823	1280	13,13	cM
Toscanian	NA20752	Toscanian	NA20826	2	71262858	85022082	rs412014	rs1979403	1280	12,83	cM
Sardinian	HGDP01078	Sardinian	HGDP00670	2	211234009	219428593	rs2270476	rs751135	896	12,71	cM
Lithuanian	GSM536635	Lithuanian	V174	2	53712521	61891702	rs6752239	rs1534648	768	11,51	cM
Chuvash	GSM536730	Chuvash	GSM536734	2	192150674	206350465	rs6713885	rs3732088	1024	10,98	cM
Finn	HG00362	Finn	HG00364	2	195087979	207551957	rs17587496	rs1006389	1024	10,63	cM
Toscanian	NA20538	Toscanian	NA20801	2	195087979	207551957	rs17587496	rs1006389	1024	10,63	cM
Toscanian	NA20510	Toscanian	NA20582	2	57622181	64181096	rs1527624	rs329497	512	10,38	cM
Lithuanian	GSM536639	Lithuanian	V192	2	57622181	64181096	rs1527624	rs329497	512	10,38	cM
North-ossetian	NorthOssetia8	North-ossetian	NorthOssetia17	2	221949758	229434957	rs11689951	rs13002075	768	10,1	cM
Orcadian	HGDP00810	GBR_Orkney	HG00109	2	150927335	167571220	rs10930090	rs869000	1408	9,98	cM
Ukrainian-Bel	UkrBel618	Lithuanian	V181	2	143507484	150927022	rs2304700	rs7600018	512	9,9	cM
North-ossetian	NorthOssetia5	North-ossetian	NorthOssetia19	2	45493838	59093657	rs3755072	rs6545712	1664	9,56	cM
Finn	HG00173	Ceu	NA12891	2	59113811	64181096	rs9309307	rs329497	384	9,24	cM
Chuvash	GSM536734	Chuvash	GSM536738	2	59113811	64181096	rs9309307	rs329497	384	9,24	cM
Ashkenazy	GSM536681	Ashkenazy	GSM536690	2	61897757	67156370	rs7589969	rs13405122	512	9,22	cM
Orcadian	HGDP00800	Orcadian	HGDP00802	2	212143458	218035046	rs12622730	rs2618139	640	9,14	cM
French_Basque	HGDP01368	French_Basque	HGDP01375	2	176257713	190701607	rs7592980	rs6718711	1152	9,13	cM
Finn	HG00185	Ukrainian	V234	2	188656086	200962201	rs7582658	rs842823	768	9,1	cM
Ceu	NA12340	GBR_Orkney	HG00108	2	53712521	60353988	rs6752239	rs2110398	640	9,04	cM
Romanian	GSM536601	Belorussian	GSM536699	2	149282942	156626573	rs12467520	rs16839941	640	9	cM
Abhasian	abh53	North-ossetian	NorthOssetia2	2	149282942	156626573	rs12467520	rs16839941	640	9	cM
Ashkenazy	GSM536679	Ashkenazy	GSM536681	2	60356734	65245546	rs907574	rs6546132	384	8,62	cM
Finn	HG00343	Finn	HG00366	2	129857353	138348072	rs2123522	rs16839804	768	8,26	cM
French_Basque	HGDP01361	French_Basque	HGDP01360	2	231428606	235338278	rs2466150	rs7602550	512	8,03	cM
Toscanian	NA20539	Toscanian	NA20585	2	51717876	59093657	rs11563025	rs6545712	768	7,98	cM
Lithuanian	GSM536636	Lithuanian	V184	2	51717876	59093657	rs11563025	rs6545712	768	7,98	cM
Ceu	NA12044	Lithuanian	V205	2	133615548	141217162	rs1434228	rs16844617	768	7,96	cM
Ukrainian-Bel	UkrBel622	Belorussian	V189	2	149282942	154983271	rs12467520	rs799761	512	7,92	cM
Spaniards	GSM536582	French_Basque	HGDP01377	2	142156580	149275095	rs1437351	rs1374441	512	7,9	cM
Orcadian	HGDP00807	Orcadian	HGDP00805	2	142156580	149275095	rs1437351	rs1374441	512	7,9	cM
Orcadian	HGDP00807	GBR_Orkney	HG00108	2	142156580	149275095	rs1437351	rs1374441	512	7,9	cM
Finn	HG00185	Finn	HG00366	2	182395284	195087892	rs16867499	rs17513288	768	7,74	cM
French_Basque	HGDP01375	French_Basque	HGDP01357	2	182395284	195087892	rs16867499	rs17513288	768	7,74	cM
Chuvash	GSM536735	Chuvash	GSM536741	2	52752510	59093657	rs1563200	rs6545712	640	7,72	cM
Russian	HGDP00879	Ukrainian	Ukraine94	2	52752510	59093657	rs1563200	rs6545712	640	7,72	cM
Russian	HGDP00891	Ukrainian	V202	2	61897757	66119342	rs7589969	rs17481962	384	7,72	cM
Toscanian	NA20803	GBR_Cornwall	HG00237	2	113480046	119613318	rs895497	rs6728751	512	7,7	cM
Finn	HG00173	CEU_V	V257	2	177355234	190701607	rs1554824	rs6718711	1024	7,68	cM
Lithuanian	GSM536644	Belorussian	V221	2	196830738	206350465	rs6731238	rs3732088	768	7,52	cM
Belorussian	GSM536701	Mordovian	mordovia4	2	144851058	150927022	rs3928425	rs7600018	384	7,5	cM
Ashkenazy	GSM536680	Ashkenazy	GSM536691	2	230439641	234587863	rs9288651	rs3732214	512	7,46	cM
Ashkenazy	GSM536691	Ashkenazy	GSM536694	2	230439641	234587863	rs9288651	rs3732214	512	7,46	cM
Russian	HGDP00886	Russian	HGDP00883	2	29273095	34859496	rs1670284	rs17015608	768	7,43	cM
Abhasian	abh74	Nogay	nogay8	2	137299914	144795535	rs12617926	rs10496963	768	7,31	cM
Ashkenazy	GSM536690	Ashkenazy	GSM536692	2	47533482	57615259	rs10514805	rs13422952	1152	7,3	cM
Adygei	HGDP01382	Adygei	HGDP01402	2	47533482	57615259	rs10514805	rs13422952	1152	7,3	cM
Belorussian	GSM536699	GBR_Kent	HG00130	2	56109336	61891702	rs3850353	rs1534648	512	7,14	cM
Chuvash	GSM536733	Chuvash	GSM536734	2	116610556	123992914	rs7579948	rs10496614	640	7,03	cM
Finn	HG00179	Lithuanian	GSM536639	2	60356734	64181096	rs907574	rs329497	256	7	cM
Ceu	NA12891	Lithuanian	V183	2	60356734	64181096	rs907574	rs329497	256	7	cM
Toscanian	NA20541	Hungarian	GSM536631	2	60356734	64181096	rs907574	rs329497	256	7	cM
Toscanian	NA20541	Ukrainian	V234	2	60356734	64181096	rs907574	rs329497	256	7	cM
Hungarian	GSM536631	Ukrainian	V234	2	60356734	64181096	rs907574	rs329497	256	7	cM
Sardinian	HGDP00667	Russian	HGDP00895	2	60356734	64181096	rs907574	rs329497	256	7	cM
French	HGDP00537	Lithuanian	V183	2	60356734	64181096	rs907574	rs329497	256	7	cM
French_Basque	HGDP01368	Orcadian	HGDP00798	2	60356734	64181096	rs907574	rs329497	256	7	cM
Belorussian	V189	Russian	V186	2	60356734	64181096	rs907574	rs329497	256	7	cM
Belorussian	V189	Norwegian	V255	2	60356734	64181096	rs907574	rs329497	256	7	cM
Ceu	NA12843	CEU_V	V224	2	141221189	146650404	rs387927	rs7608936	512	6,98	cM
East_German	V242	Swedish	V245	2	149282942	153679651	rs12467520	rs10804036	384	6,98	cM
North-ossetian	NorthOssetia3	North-ossetian	NorthOssetia5	2	114989183	121038508	rs1346763	rs7568633	512	6,97	cM
North-ossetian	NorthOssetia5	North-ossetian	NorthOssetia17	2	114989183	121038508	rs1346763	rs7568633	512	6,97	cM
Toscanian	NA20803	CEU_V	V166	2	48791118	57615259	rs17326328	rs13422952	1024	6,94	cM
Ukrainian-Pol	UkrainePol25	Belorussian	V221	2	50693731	57615259	rs17040897	rs13422952	768	6,88	cM
Ukrainian-Lv	UkrLv228	Ukrainian-Lv	UkrLv223	2	51717876	57615259	rs11563025	rs13422952	640	6,86	cM
Ukrainian	V196	V251	Lithuanian	2	51717876	57615259	rs11563025	rs13422952	640	6,86	cM
Ceu	NA12003	Belorussian	V157	2	53712521	59093657	rs6752239	rs6545712	512	6,78	cM
Toscanian	NA20539	Toscanian	NA20541	2	53712521	59093657	rs6752239	rs6545712	512	6,78	cM
Toscanian	NA20541	Toscanian	NA20585	2	53712521	59093657	rs6752239	rs6545712	512	6,78	cM
Hungarian	GSM536616	Polish	V176	2	53712521	59093657	rs6752239	rs6545712	512	6,78	cM
Hungarian	GSM536634	GBR_Orkney	HG00108	2	53712521	59093657	rs6752239	rs6545712	512	6,78	cM
Lithuanian	GSM536642	French_Basque	HGDP01361	2	53712521	59093657	rs6752239	rs6545712	512	6,78	cM
Lithuanian	GSM536642	North-ossetian	NorthOssetia1	2	53712521	59093657	rs6752239	rs6545712	512	6,78	cM
French	HGDP00522	Ukrainian-Lv	UkrLv237	2	53712521	59093657	rs6752239	rs6545712	512	6,78	cM
Russian	V164	Swedish	V178	2	53712521	59093657	rs6752239	rs6545712	512	6,78	cM
Lithuanian	GSM536636	Ukrainian-Bel	UkrBel618	2	54935367	60353988	rs12713282	rs2110398	512	6,77	cM
Russian	HGDP00880	CEU_V	V214	2	54935367	60353988	rs12713282	rs2110398	512	6,77	cM
French_Basque	HGDP01366	CEU_V	V212	2	54935367	60353988	rs12713282	rs2110398	512	6,77	cM
Lithuanian	V183	Belorussian	V219	2	54935367	60353988	rs12713282	rs2110398	512	6,77	cM
Hungarian	GSM536634	Mordovian	mordovia15	2	24378462	29883379	rs7603997	rs12105526	512	6,75	cM
French_Basque	HGDP01374	French_Basque	HGDP01370	2	33876524	42795681	rs4313958	rs10194712	1024	6,75	cM
French_Basque	HGDP01374	French_Basque	HGDP01369	2	208741802	216158215	rs7589531	rs1898722	640	6,74	cM
French_Basque	HGDP01366	French_Basque	HGDP01360	2	150927335	158463570	rs10930090	rs6437119	640	6,71	cM
Adygei	HGDP01385	Ashkenazy	V217	2	133615548	139819161	rs1434228	rs1877937	640	6,66	cM
Lithuanian	V192	East_German	V199	2	133615548	139819161	rs1434228	rs1877937	640	6,66	cM
French_Basque	HGDP01361	French_Basque	HGDP01375	2	184066647	195087892	rs2368443	rs17513288	640	6,62	cM
Belorussian	GSM536702	Ashkenazy	V217	2	52752510	57615259	rs1563200	rs13422952	512	6,59	cM
Chuvash	GSM536745	Lithuanian	V184	2	52752510	57615259	rs1563200	rs13422952	512	6,59	cM
Ceu	NA07346	Orcadian	HGDP00808	2	134492388	141217162	rs7594310	rs16844617	640	6,59	cM
Lithuanian	GSM536642	Ukrainian-Bel	UkrBel614	2	132875392	138348072	rs7422689	rs16839804	640	6,55	cM
French_Basque	HGDP01361	French_Basque	HGDP01373	2	219454805	223052099	rs10177996	rs4674656	384	6,54	cM
French_Basque	HGDP01373	French_Basque	HGDP01363	2	219454805	223052099	rs10177996	rs4674656	384	6,54	cM
Toscanian	NA20509	Toscanian	NA20540	2	180753203	192143509	rs2056790	rs4640333	768	6,53	cM
Adygei	HGDP01383	Abhasian	abh85	2	180753203	192143509	rs2056790	rs4640333	768	6,53	cM
CEU_V	V214	Lithuanian	V218	2	180753203	192143509	rs2056790	rs4640333	768	6,53	cM
Russian	V207	Belorussian	V189	2	212143458	216960658	rs12622730	rs1111341	512	6,5	cM
Ceu	NA12046	GBR_Kent	HG00149	2	143507484	149275095	rs2304700	rs1374441	384	6,49	cM
Hungarian	GSM536618	Belorussian	V189	2	143507484	149275095	rs2304700	rs1374441	384	6,49	cM
Adygei	HGDP01383	Adygei	HGDP01402	2	143507484	149275095	rs2304700	rs1374441	384	6,49	cM
GBR_Cornwall	HG00231	GBR_Cornwall	HG00243	2	20207509	24368500	rs7601441	rs10495747	384	6,42	cM
Ceu	NA12891	Orcadian	HGDP00797	2	132875392	137296704	rs7422689	rs10496758	512	6,29	cM
Adygei	HGDP01385	CEU_V	V166	2	132875392	137296704	rs7422689	rs10496758	512	6,29	cM
Russian	V165	Lithuanian	V192	2	132875392	137296704	rs7422689	rs10496758	512	6,29	cM
French_Basque	HGDP01360	French_Basque	HGDP01364	2	23009367	28398613	rs7586848	rs2279475	384	6,24	cM
Russian	V207	Russian	V162	2	178836075	190701607	rs919682	rs6718711	896	6,16	cM
Ceu	NA06985	Ukrainian	V234	2	61897757	65245546	rs7589969	rs6546132	256	6,15	cM
Ashkenazy	GSM536679	Ashkenazy	GSM536690	2	61897757	65245546	rs7589969	rs6546132	256	6,15	cM
Sardinian	HGDP00673	Sardinian	HGDP01072	2	61897757	65245546	rs7589969	rs6546132	256	6,15	cM
French_Basque	HGDP01372	French_Basque	HGDP01375	2	85022931	105998825	rs6726213	rs1647681	1152	5,99	cM
Iberian	HG01530	Lithuanian	GSM536639	2	196830738	205189112	rs6731238	rs12621708	640	5,94	cM
Toscanian	NA20539	Toscanian	NA20810	2	142156580	146650404	rs1437351	rs7608936	384	5,9	cM
Romanian	GSM536594	Belorussian	V157	2	142156580	146650404	rs1437351	rs7608936	384	5,9	cM
Finn	HG00355	CEU_V	V206	2	129857353	135467264	rs2123522	rs2322253	512	5,89	cM
Hungarian	GSM536627	Belorussian	GSM536698	2	123995298	128751553	rs6707592	rs17016070	384	5,86	cM
Lithuanian	GSM536640	Belorussian	V219	2	123995298	128751553	rs6707592	rs17016070	384	5,86	cM
French_Basque	HGDP01374	French_Basque	HGDP01369	2	123995298	128751553	rs6707592	rs17016070	384	5,86	cM
Iberian	HG01501	French	HGDP00514	2	57622181	61891702	rs1527624	rs1534648	384	5,85	cM
French	HGDP00514	Mordovian	mordovia15	2	57622181	61891702	rs1527624	rs1534648	384	5,85	cM
French	HGDP00538	French_Basque	HGDP01357	2	57622181	61891702	rs1527624	rs1534648	384	5,85	cM
French_Basque	HGDP01377	GBR_Orkney	HG00123	2	57622181	61891702	rs1527624	rs1534648	384	5,85	cM
Mordovian	mordovia15	CEU_V	V213	2	57622181	61891702	rs1527624	rs1534648	384	5,85	cM
Romanian	GSM536594	Russian	HGDP00897	2	116610556	122642738	rs7579948	rs12612050	512	5,82	cM
Finn	HG00367	East_German	V242	2	166035134	169872014	rs10497261	rs2247506	384	5,79	cM
Mordovian	mordovia6	Belorussian	V150	2	166035134	169872014	rs10497261	rs2247506	384	5,79	cM
Russian	V179	Polish	V169	2	170969033	176253825	rs6736609	rs7578330	512	5,79	cM
Hungarian	GSM536626	Polish	V223	2	24378462	29269296	rs7603997	rs1728828	384	5,78	cM
Russian	HGDP00899	Belorussian	V235	2	24378462	29269296	rs7603997	rs1728828	384	5,78	cM
French_Basque	HGDP01377	French_Basque	HGDP01360	2	231428606	234587863	rs2466150	rs3732214	384	5,76	cM
French_Basque	HGDP01361	French_Basque	HGDP01377	2	233009060	235338278	rs12996863	rs7602550	384	5,76	cM
French_Basque	HGDP01372	French_Basque	HGDP01374	2	104096603	111624162	rs12613102	rs724710	640	5,75	cM
Lithuanian	GSM536641	Belorussian	GSM536698	2	121048500	127300092	rs1467326	rs4072704	512	5,72	cM
Finn	HG00180	East_German	V199	2	133615548	138348072	rs1434228	rs16839804	512	5,72	cM
Finn	HG00343	GBR_Kent	HG00143	2	133615548	138348072	rs1434228	rs16839804	512	5,72	cM
Finn	HG00365	Ashkenazy	V217	2	133615548	138348072	rs1434228	rs16839804	512	5,72	cM
Ceu	NA07346	East_German	V199	2	133615548	138348072	rs1434228	rs16839804	512	5,72	cM
Ceu	NA12891	Ashkenazy	V217	2	133615548	138348072	rs1434228	rs16839804	512	5,72	cM
Ceu	NA12891	East_German	V199	2	133615548	138348072	rs1434228	rs16839804	512	5,72	cM
Romanian	GSM536590	Orcadian	HGDP00798	2	133615548	138348072	rs1434228	rs16839804	512	5,72	cM
Lithuanian	GSM536640	Belorussian	V220	2	133615548	138348072	rs1434228	rs16839804	512	5,72	cM
Lithuanian	GSM536642	Ukrainian	Ukraine141	2	133615548	138348072	rs1434228	rs16839804	512	5,72	cM
Adygei	HGDP01388	GBR_Cornwall	HG00257	2	133615548	138348072	rs1434228	rs16839804	512	5,72	cM
Ukrainian-Pol	UkrainePol19	East_German	V240	2	133615548	138348072	rs1434228	rs16839804	512	5,72	cM
Ukrainian-Pol	UkrainePol19	East_German	V241	2	133615548	138348072	rs1434228	rs16839804	512	5,72	cM
GBR_Orkney	HG00101	Lithuanian	V192	2	133615548	138348072	rs1434228	rs16839804	512	5,72	cM
Russian	V165	East_German	V199	2	133615548	138348072	rs1434228	rs16839804	512	5,72	cM
Lithuanian	V183	Ashkenazy	V217	2	133615548	138348072	rs1434228	rs16839804	512	5,72	cM
Lithuanian	V184	Polish	V180	2	133615548	138348072	rs1434228	rs16839804	512	5,72	cM
CEU_V	V212	Belorussian	V220	2	133615548	138348072	rs1434228	rs16839804	512	5,72	cM
Belorussian	V220	Ashkenazy	V217	2	133615548	138348072	rs1434228	rs16839804	512	5,72	cM
East_German	V241	East_German	V199	2	133615548	138348072	rs1434228	rs16839804	512	5,72	cM
Ashkenazy	V217	East_German	V199	2	133615548	138348072	rs1434228	rs16839804	512	5,72	cM
Finn	HG00179	Belorussian	V189	2	135475565	142152929	rs6706490	rs164979	640	5,68	cM
Iberian	HG01630	Ceu	NA12283	2	53712521	57615259	rs6752239	rs13422952	384	5,66	cM
Iberian	HG01630	Mordovian	mordovia14	2	53712521	57615259	rs6752239	rs13422952	384	5,66	cM
Ceu	NA12006	Ceu	NA12155	2	53712521	57615259	rs6752239	rs13422952	384	5,66	cM
Toscanian	NA20538	Russian	GSM536913	2	53712521	57615259	rs6752239	rs13422952	384	5,66	cM
Toscanian	NA20755	GBR_Cornwall	HG00233	2	53712521	57615259	rs6752239	rs13422952	384	5,66	cM
Toscanian	NA20798	French_Basque	HGDP01376	2	53712521	57615259	rs6752239	rs13422952	384	5,66	cM
Hungarian	GSM536616	North_Italian	HGDP01155	2	53712521	57615259	rs6752239	rs13422952	384	5,66	cM
Hungarian	GSM536616	Orcadian	HGDP00810	2	53712521	57615259	rs6752239	rs13422952	384	5,66	cM
Lithuanian	GSM536636	Chuvash	GSM536745	2	53712521	57615259	rs6752239	rs13422952	384	5,66	cM
Lithuanian	GSM536642	Russian	V165	2	53712521	57615259	rs6752239	rs13422952	384	5,66	cM
Lithuanian	GSM536642	Lithuanian	V192	2	53712521	57615259	rs6752239	rs13422952	384	5,66	cM
Lithuanian	GSM536643	Norwegian	V255	2	53712521	57615259	rs6752239	rs13422952	384	5,66	cM
Ashkenazy	GSM536679	Ashkenazy	V217	2	53712521	57615259	rs6752239	rs13422952	384	5,66	cM
Chuvash	GSM536736	Russian	HGDP00891	2	53712521	57615259	rs6752239	rs13422952	384	5,66	cM
Chuvash	GSM536745	CEU_V	V214	2	53712521	57615259	rs6752239	rs13422952	384	5,66	cM
French_Basque	HGDP01361	Lithuanian	V192	2	53712521	57615259	rs6752239	rs13422952	384	5,66	cM
French	HGDP00522	GBR_Cornwall	HG00258	2	53712521	57615259	rs6752239	rs13422952	384	5,66	cM
North_Italian	HGDP01174	French_Basque	HGDP01379	2	53712521	57615259	rs6752239	rs13422952	384	5,66	cM
North_Italian	HGDP01174	French_Basque	HGDP01365	2	53712521	57615259	rs6752239	rs13422952	384	5,66	cM
French	HGDP00515	Bulgarian	Bulgaria7	2	53712521	57615259	rs6752239	rs13422952	384	5,66	cM
Sardinian	HGDP00673	Ukrainian-Lv	UkrLv237	2	53712521	57615259	rs6752239	rs13422952	384	5,66	cM
Abhasian	abh9	Lithuanian	V254	2	53712521	57615259	rs6752239	rs13422952	384	5,66	cM
Mordovian	mordovia6	Lithuanian	V184	2	53712521	57615259	rs6752239	rs13422952	384	5,66	cM
Mordovian	mordovia12	Bulgarian	Bulgaria6	2	53712521	57615259	rs6752239	rs13422952	384	5,66	cM
Bulgarian	Bulgaria6	Polish	V160	2	53712521	57615259	rs6752239	rs13422952	384	5,66	cM
Belorussian	V221	Lithuanian	V184	2	53712521	57615259	rs6752239	rs13422952	384	5,66	cM
Lithuanian	V184	CEU_V	V214	2	53712521	57615259	rs6752239	rs13422952	384	5,66	cM
Russian	V232	V251	Lithuanian	2	53712521	57615259	rs6752239	rs13422952	384	5,66	cM
Belorussian	V189	Ukrainian	V202	2	48791118	56107009	rs17326328	rs13418952	896	5,65	cM
North_Italian	HGDP01177	Mordovian	mordovia2	2	2419677	3692890	rs12472646	rs13395090	256	5,61	cM
North-ossetian	NorthOssetia3	Polish	V169	2	2419677	3692890	rs12472646	rs13395090	256	5,61	cM
Ukrainian	V236	Belorussian	V220	2	49679328	56107009	rs1553129	rs13418952	768	5,61	cM
Chuvash	GSM536730	Chuvash	GSM536740	2	85022931	105326765	rs6726213	rs2576767	1024	5,6	cM
Toscanian	NA20581	Russian	V179	2	51717876	56107009	rs11563025	rs13418952	512	5,57	cM
Adygei	HGDP01388	Lithuanian	V222	2	51717876	56107009	rs11563025	rs13418952	512	5,57	cM
GBR_Cornwall	HG00231	CEU_V	V226	2	51717876	56107009	rs11563025	rs13418952	512	5,57	cM
Mordovian	mordovia2	Mordovian	mordovia15	2	12179872	15869508	rs10201732	rs11687741	384	5,53	cM
Toscanian	NA20509	Toscanian	NA20542	2	234051542	236028545	rs745155	rs4663587	384	5,53	cM
French	HGDP00515	French_Basque	HGDP01368	2	182395284	192143509	rs16867499	rs4640333	640	5,52	cM
Belorussian	V189	Ashkenazy	V229	2	182395284	192143509	rs16867499	rs4640333	640	5,52	cM
Finn	HG00180	Ceu	NA12891	2	133615548	137296704	rs1434228	rs10496758	384	5,45	cM
Finn	HG00180	Chuvash	GSM536744	2	133615548	137296704	rs1434228	rs10496758	384	5,45	cM
Finn	HG00180	Orcadian	HGDP00797	2	133615548	137296704	rs1434228	rs10496758	384	5,45	cM
Finn	HG00180	Ukrainian-Pol	UkrainePol19	2	133615548	137296704	rs1434228	rs10496758	384	5,45	cM
Finn	HG00180	Russian	V165	2	133615548	137296704	rs1434228	rs10496758	384	5,45	cM
Finn	HG00180	East_German	V241	2	133615548	137296704	rs1434228	rs10496758	384	5,45	cM
Finn	HG00180	Ashkenazy	V217	2	133615548	137296704	rs1434228	rs10496758	384	5,45	cM
Finn	HG00343	Ashkenazy	V217	2	133615548	137296704	rs1434228	rs10496758	384	5,45	cM
Finn	HG00355	Adygei	HGDP01385	2	133615548	137296704	rs1434228	rs10496758	384	5,45	cM
Ceu	NA07346	Ceu	NA12892	2	133615548	137296704	rs1434228	rs10496758	384	5,45	cM
Ceu	NA11829	Orcadian	HGDP00797	2	133615548	137296704	rs1434228	rs10496758	384	5,45	cM
Ceu	NA11829	CEU_V	V204	2	133615548	137296704	rs1434228	rs10496758	384	5,45	cM
Ceu	NA12006	GBR_Kent	HG00143	2	133615548	137296704	rs1434228	rs10496758	384	5,45	cM
Ceu	NA12044	Lithuanian	GSM536642	2	133615548	137296704	rs1434228	rs10496758	384	5,45	cM
Ceu	NA12044	Orcadian	HGDP00797	2	133615548	137296704	rs1434228	rs10496758	384	5,45	cM
Ceu	NA12044	CEU_V	V204	2	133615548	137296704	rs1434228	rs10496758	384	5,45	cM
Ceu	NA12044	Ashkenazy	V217	2	133615548	137296704	rs1434228	rs10496758	384	5,45	cM
Ceu	NA12044	Russian	V161	2	133615548	137296704	rs1434228	rs10496758	384	5,45	cM
Ceu	NA12283	Adygei	HGDP01385	2	133615548	137296704	rs1434228	rs10496758	384	5,45	cM
Ceu	NA12283	Ashkenazy	V217	2	133615548	137296704	rs1434228	rs10496758	384	5,45	cM
Ceu	NA12283	East_German	V199	2	133615548	137296704	rs1434228	rs10496758	384	5,45	cM
Ceu	NA12891	Ukrainian-Pol	UkrainePol19	2	133615548	137296704	rs1434228	rs10496758	384	5,45	cM
Ceu	NA12891	Russian	V165	2	133615548	137296704	rs1434228	rs10496758	384	5,45	cM
Ceu	NA12891	Lithuanian	V192	2	133615548	137296704	rs1434228	rs10496758	384	5,45	cM
Ceu	NA12891	Belorussian	V220	2	133615548	137296704	rs1434228	rs10496758	384	5,45	cM
Ceu	NA12892	GBR_Kent	HG00143	2	133615548	137296704	rs1434228	rs10496758	384	5,45	cM
Ceu	NA12892	East_German	V199	2	133615548	137296704	rs1434228	rs10496758	384	5,45	cM
Lithuanian	GSM536642	Adygei	HGDP01385	2	133615548	137296704	rs1434228	rs10496758	384	5,45	cM
Lithuanian	GSM536642	CEU_V	V204	2	133615548	137296704	rs1434228	rs10496758	384	5,45	cM
Chuvash	GSM536729	Chuvash	GSM536738	2	133615548	137296704	rs1434228	rs10496758	384	5,45	cM
Orcadian	HGDP00807	East_German	V199	2	133615548	137296704	rs1434228	rs10496758	384	5,45	cM
Orcadian	HGDP00796	GBR_Orkney	HG00108	2	133615548	137296704	rs1434228	rs10496758	384	5,45	cM
Adygei	HGDP01385	CEU_V	V204	2	133615548	137296704	rs1434228	rs10496758	384	5,45	cM
French	HGDP00515	French	HGDP00527	2	133615548	137296704	rs1434228	rs10496758	384	5,45	cM
Adygei	HGDP01388	Lithuanian	V192	2	133615548	137296704	rs1434228	rs10496758	384	5,45	cM
Adygei	HGDP01388	Belorussian	V220	2	133615548	137296704	rs1434228	rs10496758	384	5,45	cM
North_Italian	HGDP01154	Mordovian	mordovia5	2	133615548	137296704	rs1434228	rs10496758	384	5,45	cM
North_Italian	HGDP01154	Lithuanian	V250	2	133615548	137296704	rs1434228	rs10496758	384	5,45	cM
Russian	HGDP00879	GBR_Kent	HG00143	2	133615548	137296704	rs1434228	rs10496758	384	5,45	cM
Orcadian	HGDP00797	Lithuanian	V192	2	133615548	137296704	rs1434228	rs10496758	384	5,45	cM
Orcadian	HGDP00797	CEU_V	V166	2	133615548	137296704	rs1434228	rs10496758	384	5,45	cM
Orcadian	HGDP00797	East_German	V240	2	133615548	137296704	rs1434228	rs10496758	384	5,45	cM
Orcadian	HGDP00797	East_German	V241	2	133615548	137296704	rs1434228	rs10496758	384	5,45	cM
Orcadian	HGDP00797	Ashkenazy	V217	2	133615548	137296704	rs1434228	rs10496758	384	5,45	cM
Orcadian	HGDP00797	East_German	V199	2	133615548	137296704	rs1434228	rs10496758	384	5,45	cM
Bulgarian	Bulgaria37	Polish	V248	2	133615548	137296704	rs1434228	rs10496758	384	5,45	cM
Ukrainian	Ukraine141	CEU_V	V204	2	133615548	137296704	rs1434228	rs10496758	384	5,45	cM
Ukrainian-Pol	UkrainePol19	Ashkenazy	V217	2	133615548	137296704	rs1434228	rs10496758	384	5,45	cM
GBR_Kent	HG00143	Norwegian	V256	2	133615548	137296704	rs1434228	rs10496758	384	5,45	cM
GBR_Cornwall	HG00257	Belorussian	V220	2	133615548	137296704	rs1434228	rs10496758	384	5,45	cM
Polish	V180	East_German	V241	2	133615548	137296704	rs1434228	rs10496758	384	5,45	cM
Lithuanian	V192	CEU_V	V204	2	133615548	137296704	rs1434228	rs10496758	384	5,45	cM
Lithuanian	V192	Ashkenazy	V217	2	133615548	137296704	rs1434228	rs10496758	384	5,45	cM
CEU_V	V204	Ashkenazy	V217	2	133615548	137296704	rs1434228	rs10496758	384	5,45	cM
CEU_V	V204	Russian	V161	2	133615548	137296704	rs1434228	rs10496758	384	5,45	cM
East_German	V240	Norwegian	V256	2	133615548	137296704	rs1434228	rs10496758	384	5,45	cM
Ashkenazy	V217	Lithuanian	V250	2	133615548	137296704	rs1434228	rs10496758	384	5,45	cM
Lithuanian	V250	East_German	V199	2	133615548	137296704	rs1434228	rs10496758	384	5,45	cM
Abhasian	abh27	Ukrainian-Lv	UkrLv223	2	185957876	195087892	rs16823795	rs17513288	512	5,45	cM
Iberian	HG01504	French_Basque	HGDP01372	2	114989183	118681330	rs1346763	rs17047865	256	5,43	cM
Iberian	HG01504	French_Basque	HGDP01362	2	114989183	118681330	rs1346763	rs17047865	256	5,43	cM
Ceu	NA12155	GBR_Kent	HG00130	2	114989183	118681330	rs1346763	rs17047865	256	5,43	cM
Ceu	NA12155	GBR_Cornwall	HG00237	2	114989183	118681330	rs1346763	rs17047865	256	5,43	cM
Ceu	NA12155	East_German	V198	2	114989183	118681330	rs1346763	rs17047865	256	5,43	cM
Ceu	NA12155	CEU_V	V257	2	114989183	118681330	rs1346763	rs17047865	256	5,43	cM
Ceu	NA12891	Norwegian	V256	2	114989183	118681330	rs1346763	rs17047865	256	5,43	cM
Toscanian	NA20800	Ukrainian	V188	2	114989183	118681330	rs1346763	rs17047865	256	5,43	cM
Toscanian	NA20803	GBR_Kent	HG00130	2	114989183	118681330	rs1346763	rs17047865	256	5,43	cM
Toscanian	NA20803	East_German	V198	2	114989183	118681330	rs1346763	rs17047865	256	5,43	cM
Toscanian	NA20803	CEU_V	V257	2	114989183	118681330	rs1346763	rs17047865	256	5,43	cM
Romanian	GSM536595	North_Italian	HGDP01157	2	114989183	118681330	rs1346763	rs17047865	256	5,43	cM
Lithuanian	GSM536643	French	HGDP00525	2	114989183	118681330	rs1346763	rs17047865	256	5,43	cM
Belorussian	GSM536703	GBR_Kent	HG00130	2	114989183	118681330	rs1346763	rs17047865	256	5,43	cM
French_Basque	HGDP01372	French_Basque	HGDP01362	2	114989183	118681330	rs1346763	rs17047865	256	5,43	cM
French_Basque	HGDP01360	French_Basque	HGDP01380	2	114989183	118681330	rs1346763	rs17047865	256	5,43	cM
GBR_Kent	HG00130	GBR_Cornwall	HG00237	2	114989183	118681330	rs1346763	rs17047865	256	5,43	cM
GBR_Kent	HG00130	East_German	V198	2	114989183	118681330	rs1346763	rs17047865	256	5,43	cM
GBR_Kent	HG00130	CEU_V	V257	2	114989183	118681330	rs1346763	rs17047865	256	5,43	cM
GBR_Cornwall	HG00237	East_German	V198	2	114989183	118681330	rs1346763	rs17047865	256	5,43	cM
GBR_Cornwall	HG00237	CEU_V	V257	2	114989183	118681330	rs1346763	rs17047865	256	5,43	cM
Russian	V207	Norwegian	V194	2	114989183	118681330	rs1346763	rs17047865	256	5,43	cM
East_German	V198	CEU_V	V257	2	114989183	118681330	rs1346763	rs17047865	256	5,43	cM
Lithuanian	GSM536635	V251	Lithuanian	2	66144018	71254525	rs10198404	rs397458	640	5,39	cM
Ceu	NA12275	Polish	V243	2	146687885	150927022	rs12997609	rs7600018	256	5,39	cM
Ceu	NA12347	French_Basque	HGDP01375	2	146687885	150927022	rs12997609	rs7600018	256	5,39	cM
French_Basque	HGDP01375	East_German	V242	2	146687885	150927022	rs12997609	rs7600018	256	5,39	cM
Russian	HGDP00895	Lithuanian	V211	2	146687885	150927022	rs12997609	rs7600018	256	5,39	cM
French_Basque	HGDP01362	French_Basque	HGDP01371	2	195087979	202211470	rs17587496	rs2676325	512	5,34	cM
North_Italian	HGDP01152	CEU_V	V175	2	195087979	202211470	rs17587496	rs2676325	512	5,34	cM
Chuvash	GSM536730	Chuvash	GSM536743	2	116610556	121038508	rs7579948	rs7568633	384	5,33	cM
French_Basque	HGDP01374	French_Basque	HGDP01368	2	116610556	121038508	rs7579948	rs7568633	384	5,33	cM
Finn	HG00362	Finn	HG00367	2	52752510	56107009	rs1563200	rs13418952	384	5,3	cM
Finn	HG00365	French_Basque	HGDP01359	2	52752510	56107009	rs1563200	rs13418952	384	5,3	cM
Ceu	NA07056	North-ossetian	NorthOssetia5	2	52752510	56107009	rs1563200	rs13418952	384	5,3	cM
Ceu	NA12044	Ceu	NA12546	2	52752510	56107009	rs1563200	rs13418952	384	5,3	cM
Toscanian	NA20503	Toscanian	NA20796	2	52752510	56107009	rs1563200	rs13418952	384	5,3	cM
Toscanian	NA20510	Sardinian	HGDP01071	2	52752510	56107009	rs1563200	rs13418952	384	5,3	cM
Toscanian	NA20582	French_Basque	HGDP01357	2	52752510	56107009	rs1563200	rs13418952	384	5,3	cM
Toscanian	NA20797	Ukrainian	V234	2	52752510	56107009	rs1563200	rs13418952	384	5,3	cM
Toscanian	NA20798	Lithuanian	GSM536636	2	52752510	56107009	rs1563200	rs13418952	384	5,3	cM
Toscanian	NA20804	Sardinian	HGDP01071	2	52752510	56107009	rs1563200	rs13418952	384	5,3	cM
Spaniards	GSM536581	Russian	V165	2	52752510	56107009	rs1563200	rs13418952	384	5,3	cM
Hungarian	GSM536616	Ukrainian-Pol	UkrainePol25	2	52752510	56107009	rs1563200	rs13418952	384	5,3	cM
Hungarian	GSM536627	GBR_Cornwall	HG00233	2	52752510	56107009	rs1563200	rs13418952	384	5,3	cM
Lithuanian	GSM536636	Mordovian	mordovia6	2	52752510	56107009	rs1563200	rs13418952	384	5,3	cM
Lithuanian	GSM536636	CEU_V	V214	2	52752510	56107009	rs1563200	rs13418952	384	5,3	cM
Lithuanian	GSM536638	Ukrainian-Lv	UkrLv223	2	52752510	56107009	rs1563200	rs13418952	384	5,3	cM
Lithuanian	GSM536642	Russian	HGDP00880	2	52752510	56107009	rs1563200	rs13418952	384	5,3	cM
French	HGDP00522	Sardinian	HGDP00673	2	52752510	56107009	rs1563200	rs13418952	384	5,3	cM
Orcadian	HGDP00799	East_German	V233	2	52752510	56107009	rs1563200	rs13418952	384	5,3	cM
French_Basque	HGDP01379	French_Basque	HGDP01365	2	52752510	56107009	rs1563200	rs13418952	384	5,3	cM
Adygei	HGDP01383	CEU_V	V209	2	52752510	56107009	rs1563200	rs13418952	384	5,3	cM
North_Italian	HGDP01155	Mordovian	mordovia5	2	52752510	56107009	rs1563200	rs13418952	384	5,3	cM
Russian	HGDP00897	Swedish	V245	2	52752510	56107009	rs1563200	rs13418952	384	5,3	cM
Mordovian	mordovia6	CEU_V	V214	2	52752510	56107009	rs1563200	rs13418952	384	5,3	cM
Mordovian	mordovia6	Norwegian	V255	2	52752510	56107009	rs1563200	rs13418952	384	5,3	cM
Bulgarian	Bulgaria37	Russian	V232	2	52752510	56107009	rs1563200	rs13418952	384	5,3	cM
GBR_Cornwall	HG00231	Belgian	V253	2	52752510	56107009	rs1563200	rs13418952	384	5,3	cM
Russian	V179	Russian	V162	2	52752510	56107009	rs1563200	rs13418952	384	5,3	cM
Lithuanian	V184	CEU_V	V206	2	52752510	56107009	rs1563200	rs13418952	384	5,3	cM
Iberian	HG01504	Romanian	GSM536601	2	134492388	139819161	rs7594310	rs1877937	512	5,28	cM
Iberian	HG01504	French_Basque	HGDP01377	2	134492388	139819161	rs7594310	rs1877937	512	5,28	cM
Romanian	GSM536602	East_German	V241	2	134492388	139819161	rs7594310	rs1877937	512	5,28	cM
French_Basque	HGDP01357	CEU_V	V257	2	134492388	139819161	rs7594310	rs1877937	512	5,28	cM
Ukrainian-Bel	UkrBel614	Russian	V164	2	134492388	139819161	rs7594310	rs1877937	512	5,28	cM
GBR_Orkney	HG00123	GBR_Kent	HG00129	2	134492388	139819161	rs7594310	rs1877937	512	5,28	cM
Lithuanian	V184	Lithuanian	V174	2	134492388	139819161	rs7594310	rs1877937	512	5,28	cM
Ceu	NA12891	Hungarian	GSM536630	2	167571666	169872014	rs1877192	rs2247506	256	5,28	cM
Ashkenazy	GSM536677	CEU_V	V214	2	167571666	169872014	rs1877192	rs2247506	256	5,28	cM
Russian	V164	Lithuanian	V222	2	167571666	169872014	rs1877192	rs2247506	256	5,28	cM
Toscanian	NA20803	French_Basque	HGDP01362	2	125284013	129849835	rs314712	rs2030664	384	5,26	cM
Bulgarian	Bulgaria7	Latvian	V238	2	125284013	129849835	rs314712	rs2030664	384	5,26	cM
Ceu	NA12045	Ashkenazy	GSM536681	2	122648492	127300092	rs1545016	rs4072704	384	5,24	cM
Romanian	GSM536600	Belorussian	V220	2	122648492	127300092	rs1545016	rs4072704	384	5,24	cM
French_Basque	HGDP01374	French_Basque	HGDP01368	2	122648492	127300092	rs1545016	rs4072704	384	5,24	cM
Ceu	NA12347	Orcadian	HGDP00797	2	149282942	152131851	rs12467520	rs3732311	256	5,23	cM
Ceu	NA12347	East_German	V203	2	149282942	152131851	rs12467520	rs3732311	256	5,23	cM
Ceu	NA12347	East_German	V242	2	149282942	152131851	rs12467520	rs3732311	256	5,23	cM
Orcadian	HGDP00797	East_German	V203	2	149282942	152131851	rs12467520	rs3732311	256	5,23	cM
Orcadian	HGDP00797	East_German	V242	2	149282942	152131851	rs12467520	rs3732311	256	5,23	cM
Bulgarian	Bulgaria39	Norwegian	V194	2	149282942	152131851	rs12467520	rs3732311	256	5,23	cM
East_German	V203	East_German	V242	2	149282942	152131851	rs12467520	rs3732311	256	5,23	cM
Ashkenazy	V229	Russian	V161	2	190708276	196826267	rs13012077	rs1869796	384	5,17	cM
Finn	HG00355	Toscanian	NA20807	2	174422779	178813234	rs17233751	rs6433715	384	5,14	cM
Hungarian	GSM536627	Belorussian	V221	2	196830738	204167451	rs6731238	rs4675350	512	5,07	cM
Chuvash	GSM536730	Adygei	HGDP01382	2	192150674	198914641	rs6713885	rs2727765	384	5,04	cM
Adygei	HGDP01382	CEU_V	V209	2	192150674	198914641	rs6713885	rs2727765	384	5,04	cM
Mordovian	mordovia13	Nogay	nogay7	2	192150674	198914641	rs6713885	rs2727765	384	5,04	cM

Как видно из приведенного анализа, некоторые из совпадающих сегментов с генетической дистанцией > 7 cM встречаются не только в сравнениях людей одной популяции, но и при сравнении лиц из удаленных друг от друга этнических популяций. Второй важный момент:  причины образования больших  IBD сегментов могут быть разными, поэтому сегменты сами по себе не всегда надежны при определении степени родства между отдельно взятыми людьми. В моем примере, внушительные размеры совпадающего сегмента у оркнейцев — 47.35 сM — объясняются вовсе не близкой степенью родства, а большим количеством общих предков, и следовательно инбридингом, одним из следствий которого является гомозиготность популяции.  В  случае с тосканцами (North Italians) блок размером в 25 сантиморганид есть ни что иное как свидетельство феномена криптородства. Что касается сегмента с генетической дистанцией 19 сM между V150 (это я) и V217, то он детектируется в 23andme. Поскольку часть предков V150 и V217 проживала в географически смежных регионах (Пинский и Слуцкий регион Беларуси), то нельзя исключать очевидной связи сегмента с региональной привязкой (например, встречается у большой части населения этого региона И таких примеров множество. Такие примеры лучше всего иллюстрировать построив в программах типа Gephi сети, где в качестве ребер соединяющих узлы, будут выступать величины генетической дистанции между индивидами. Например, так

До июля прошлого года,  мой одинокий голос разума здравого скептицизма было подобен гласу вопиющего в пустыне.
В июле 2012 года произошло знаменательное событие —  ученые Peter Ralph и Graham Coop их университета Южной Калифорнии опубликовали в arXiv первоначальную версию своей статьи (которая позже была размещена и на профильном портале PLos Biology).

Эту работу -The Geography of Recent Genetic Ancestry across Europe- можно считать новаторской по целому ряду признаков.
Во-первых, это первая работа написанная на предмет анализа соотношения мозаики генетического наследования (в виде рекомбинантных блоков) и генеалогической дистанции. Емнип, раньше такие вопросы рассматривались только в рамках узких форумных дискуссий.

Во-вторых, в работе используется весьма элегантный математический аппарат и затрагивается целый ряд важных вопрос.

И, наконец, в-третьих, авторы используют академическую выборку европейских популяций Popres, обследуя  ее на ряд важных статистических параметров.

Но дадим слово самим авторам:

Недавняя генеалогическая история человеческой популяции отражает сложную мозаику сформированную процессами отдельных миграций, крупномасштабными перемещения населения и другими демографическими событиями. Анализ геномных данных популяций может пролить свет на события недавней истории, а редкие недавние следы общей генетической родословной обнаруживаются в виде длинных идентичных сегментов  в сравниваемом материал. Мы использовали геномные данные 2257 европейцев (в базе данных Population Reference [POPRES]) для проведения одного из первых исследований недавней генеалогической родословной в течение последних 3000 лет в европейском континентальном масштабе. Мы обнаружили 1 900 000  длинных геномных сегментов-совпадений, и использовали длины этих сегментов для установления характера распределения общих предков во времени и географии. Мы считаем, что пара современных европейцев, живущих в соседних этнических популяций, имеет в среднем от 2 до 12  общих генетических предков в течении  последних 1500 лет, и свыше 100 генетических предков в течении предыдущих 1000 года. Эти цифры уменьшаются  экспоненциально с увеличением географического расстояния, но так как эти генетические предки составляет лишь мизерную долю от общего числа генеалогических предков, теоретически люди с разных концов Европы должны иметь миллионы общих генеалогических предков за последние 1000 лет. Существует также существенные региональные различия в числе общих генетических предков. Например, особенно значительное число общих предков наблюдается между несколькими восточно-европейскими популяциями,  возникновение которых относится примерно к периоду переселения народов (которое включает в  себя славянскую и гуннской экспансии в этом регионе). С другой стороны один из самых низких уровней общего происхождения  наблюдается на Апеннинском  и Пиренейском полуостровах, и это может свидетельствовать о различных эффектах в демографической истории населения в этих районах и / или более стабильно структурированном населении.

Как отмечалось выше, в работе затрагивается целый спектр интересных моментов касающихся предмета исследований.
Мы остановимся только на двух моментах:

1. Представители некоторых этнических популяций разделяют в среднем  большое количество общих предков с соседней популяцией, чем с представителями собственной этногруппы. Пример: немцы разделяют большее число предков с поляками, чем с другими немцами (1,24 против 1,05, р = 5,7 × 10-6).  Авторы объясняют этот феномен недавней асимметричной миграцией из меньшей популяции в большую.

2. Второй момент связан напрямую с проблемой определения времени жизни последнего общего предка от которого был унаследован сегмент. Понятно, что ответ на этот вопрос будет иметь важное значение для тех людей, кто покупал услуги 23andme исключительно в генеалогических целях. На первый взгляд, все просто. Допустим, если я и Вы разделяем  IBD блок генома размеров в 10 сантиморганов , то встает вопрос — когда же именно жил наш последний общий предок?
По теоретическим расчетам, средняя длина блока IBD унаследованного общего предка жившего пяти поколений назад, составляет 10 сантиморганид; поэтому мы могли бы ожидать, что средняя дистанция до общего предка составляет всего пять поколений.

Тем не менее, прямая экспликация результатов в обсуждаемой работе говорит о том, что средний возраст блока (10 cM) общего по происхождению у двух лиц с территории Соединенного Королевства составляет от 32 до 52 поколений (в зависимости от типа используемого распределения). Такое расхождение с теоретическими прогнозами видимо связано с тем, что априори гораздо более вероятно, что общий генетический предок  жил  в более отдаленном  прошлом, и эта априорная вероятность сильно искажает результаты нашего наивной ожидания. И хотя с учетом действия рекомбинации представляется маловероятным, что блок 10 сM унаследован от конкретного общего предка жившего примерно 40 поколений назад, существует большое количество таких древних общих предков. Это также означает, что расчетные возраста зависят также и от разделенной популяционной историей ‘: например, возраст аналогичного блока (10 cM) разделяемого кем-то из Соединенного Королевства с кем-то из Италии еще старше, как правило, примерно 60 поколений до  общего предка.  Впрочем, это правило не применяется в том случае если предки из совсем недавнего прошлого (не более чем восемь поколений) . Обычно в таком случае от общего предка наследуется сразу несколько длинных  сегментов (часто на разных хромосомах), и  в данном случае, мы можем надеяться сделать вывод о конкретном генеалогическом родстве с достаточной степенью достоверность, хотя даже в этом случае следует соблюдать осторожность, чтобы исключить возможность того, что эти несколько блоков не были унаследованы от общих удаленных предков.

В продолжении темы о найденным мною «гене Фейсбука»

Открыл на форуме 23andme тему, посвященную новооткрытому «гену Фейсбука» https://www.23andme.com/you/community/thread/14241/ Просьба к тем, кто имеет аккаунт в 23andme подержать своим участием

One of the biggest failures of the GWAS methodology is that is designed to detect the effects of causative genetic loci where the rarer allele still has a reasonable frequency in the population (greater than 5%). If there are genetic loci influencing the trait where the rare allele has a frequency under 5%, or even under 1%, the GWAS technique is unlikely to be able to detect these loci.

The latest addition to Gedmatch «Rare SNP search» was very helpful in circumventing the problem described above. Having found some rare alleles in Gedmatch databse, i have mentioned an interesting SNP in SLC6A3 gene: rs28363168 (chr5:1447389 A C). The A-genotype of this SNP is very rare (0.6121%), but seems to have an impact on the storage and release of dopamine. The gene SLC6A3 regulates the production of dopamine transporter, a membrane-spanning protein that pumps the neurotransmitter dopamine out of the synapse back into cytosol. From the previous studies we know that SLC6A3 gene is said to have «genetic associations» with the various cognitive and attention disorders (i.e., schizophrenia, depression, alcohol consumption. More interesting, however, is that polimorphisms in that gene increase the odds of having ADHD (Attention deficit hyperactivity disorder). The recent research has shown thta the use of social networking sites can cause personality and brain disorders in children, such as the inability to have real conversations, limited attention spans, a need for instant gratification, Attention-Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD), and self-centered personalities.
That’s why i’ve dubbed the SLC6A3 gene «the Facebook gene».

rs28363168 is tested by 23andme. I’d like you post your rs28363168 genotype here. Any comments or questions are also highly appreciated

Удалось связаться с носителем сверхредкого гомозиготного варианта AA в снипе rs28363168 (который, как я и говорил ранее, может быть связан с повышенным риском развития ADHD).

В приватной беседе выяснилось, что несмотря на свой AA-вариант снипа, диагнога ADHD у этого индивида X (и его родственников) нет, хотя и присутствуют некоторые симптомы. Зато многие члены этого семейства страдают биполярным аффирмативным расстойством, а некоторые синдромом Аспергера. Это вполне объяснимо, так как вышеупомянутый снип находится в гене, «кодирующем» протеин-транспортер допамина. На эту тему есть хорошое исследование J Psychopharmacol. 2011 Jul;25(7):934-43. Epub 2011 Mar 18. Increased risk-taking behavior in dopamine transporter knockdown mice: further support for a mouse model of mania.

Reduced functioning of the dopamine transporter (DAT) has been linked to bipolar disorder (BD). Mice with reduced DAT functioning (knockdown, KD) exhibit a behavioral profile in the mouse Behavioral Pattern Monitor (BPM) consistent with patients with BD mania in the human BPM. Patients with BD also exhibit increased risk taking, which can be quantified using the Iowa Gambling Task (IGT). We hypothesized that DAT KD mice would exhibit increased risk-taking behavior in a novel mouse version of the IGT. DAT KD and wildtype (WT) littermates were trained in the mouse IGT. In session 1, KD mice initially made riskier choices, but later performed comparably to WT mice. Once trained to stable choice performance, DAT KD mice continued to exhibit a trend to choose the riskier options more than WT mice. Finally, we confirmed that these DAT KD mice also exhibited an exploratory profile in the BPM consistent with patients with BD mania, where risky choice behavior modestly correlated with specific exploration. These data demonstrate that DAT KD mice chose the riskier options more than WT mice, providing further support for the use of DAT KD mice as a model of BD mania.

Поскольку в ходе дискуссии был упомянут синдром Аспергера, то стоит подробнее остановиться на его описании. Люди с синдромом Аспергера часто выделяются весьма педантичной манерой разговора, использованием более формального и структурированного языка, чем того заслуживает ситуация. Пятилетний ребёнок с этим синдромом может регулярно говорить на языке, который бы подошёл университетскому учебнику, особенно в своей области интересов. Язык Аспергера, несмотря на старомодные слова и выражения, грамматически правилен.

Развитие речи у ребёнка бывает исключительно ранним, развиваясь медленно из-за типичной для аспергеров привязанности к структуре и неизменённости жизненных норм, или наоборот несколько поздним по сравнению с братьями и сёстрами, после чего развивается очень быстро, так что в возрасте 5-6 лет речь в любом случае выглядит как правильная, педантичная, не по годам развитая и чрезмерно похожая на взрослую. Часто ребёнок, запомнивший речевые штампы, может выглядеть понимающим разговор. Однако для него трудно или полностью невозможно быть настоящим собеседником. Специалисты по нарушениям речи обычно называют этот тип проблем термином семантическое прагматическое нарушение, означающим, что, несмотря на нормальные или хорошо выраженные навыки речи, существует неспособность использования языка для коммуникации в условиях реальной жизни. Тональность голоса может быть нарушенной (слишком сильный, сиплый, чрезмерно низкий), темп речи увеличенным или заниженным. Слова часто произносятся излишне ровно и монотонно.

Другим распространённым (хотя и не универсальным) симптомом является буквальное понимание. Эттвуд приводит пример девочки с синдромом Аспергера, которой однажды позвонили и спросили «Павел рядом?». Хотя требуемый Павел присутствовал в доме, его не было в комнате, и, оглянувшись, чтобы убедиться в этом, она ответила «нет» и повесила трубку. Звонящему человеку пришлось перезвонить и объяснить ей, что он хотел, чтобы она нашла Павла и попросила его взять трубку (Attwood, 78).

Люди с синдромом Аспергера не воспринимают те неписанные социальные законы, которые мы усваиваем по опыту. Это как раз те люди, которые, как в известном анекдоте, на вопрос «Как дела?» начинают действительно рассказывать, как у них дела. Либо, наоборот, зная, что ответ на вопрос для собеседника может показаться слишком длинным — молчат. А если им сказать «Звони в любое время», могут позвонить в три часа ночи с чистой совестью. Полное неумение понимать намеки и «читать между строк» осложняет отношения с окружающими, но необходимо помнить, что оборотная сторона этого — честность и прямолинейность. Многие люди с синдромом Аспергера вообще не умеют лгать, и опасаться интриг с их стороны тоже не приходится.

Многие люди с синдромом Аспергера также используют слова очень специфически, включая в речь свежепридуманные слова или скомбинированные из знаний разговорного языка с корнями древних, от которых он произошёл, а также необычные сочетания слов. Они могут развить редкий дар к юмору (особенно каламбуры; игра слов; строфы, в которых смысл приведён в жертву рифме; сатира) или написанию книг. (Другой потенциальный источник юмора появляется, когда они понимают, что их буквальные интерпретации забавляют окружающих.) Некоторые настолько хорошо владеют письменной речью, что удовлетворяют критериям гиперлексии (способность понимать письменную речь выше нормы, а способность понимать устную речь — ниже нормы).Возможные причины и происхождение синдрома Аспергера — это горячо обсуждаемая и спорная тема. Мнение большинства, на сегодня, состоит в том, что причины синдрома Аспергера — те же, что и у аутизма. Некоторые, однако, с этим не согласны, и аргументируют, что к синдрому Аспергера и аутизму приводят разные вещи. Всё это происходит на фоне продолжающихся более широких дебатов относительно того, является ли синдром Аспергера и другие состояния (такие как расстройство с дефицитом внимания и гиперактивностью — СДВГ (ADHD)) частью так называемого аутистического спектра.

Среди многих конкурирующих теорий относительно причины аутизма (и, следовательно, как многие уверены — синдрома Аспергера) — теория недосвязанности, разработанная исследователями познавания университета Carnegie Mellon и университета Питсбурга, теория предельного мужского мозга Симона Барон-Коэна (Simon Baron-Cohen), теория пред-работающего аутизма, теория социальной конструкции и генетика.

Возвращаясь к найденной мной ассоции полиморфизма (снипа) rs28363168 c cиндромом ADHD («ген Фейсбука»), необходимо упоминуть один красноречивый факт. К дискуссии на форумах 23andme (по приведенной выше ссылке) подключилась одна из форумных активисток little_bit, которая живо интересуется проблематикой аутизма (ASD/ADHD). Причина ее интереса к аутизму очевидна: ее сыну был поставлен диагноз ADHD/ASD и сейчас он проходит медикаментозный курс лечения лекарствами Strattera, Ritalin и Adderall. ) Так вот у ее сына в снипе rs28363168 тот же геноти АC, что и у меня. Этот гетерозиготный генотип встречается крайне редок, что  подтвердилось в ходе  статистического анализа  публичных данных, опубликованных известным порталом openSNP.
Причем при составлении генотипов ее муж (который также тестирован в 23andme) и сына cтановится очевидно, что сын унаследовал редкую аллель A от отца. Что еще интересней, муж, хотя и не был диагностирован синдромом Аспергера/ADHD в детстве, имеет все очевидные признаки этих расстройств )). Ну и генотип у него соответственно AC ).
Так что выводы моего исследования, как говорится, попали в яблочко:

When I put together my son’s rare snp analysis, rs28363168 in the SLC6A3 gene was probably my most exciting finds. I’m not going to say «smoking gun» quite yet, but close. My son got the rare A allele from his father who is diagnosed with ADHD, and successfully on meds for it. Most interestingly, he got it from his father, who is very classically ADHD/Asperger’s though not officially diagnosed due to his age. He is 81 and they just didn’t do those diagnosis’s back then. If you observe my father-in-laws life, as well as his father, the ADHD symptoms were very evident and unmistakable.My son is most similar to my father-in-law, such that he has the strong ADHD symptoms as well as Asperger’s, whereas my husband is not Asperger’s. I have diagnosed autistic relatives, and several suspected cases so it may just be a luck-of-the draw thing such that both my son and father-in-law got ADHD from their father’s side and ASD from their mother’s side?Anyway, here’s the snp at opensnp — one of the two AC’s has haunted the ASD/ADHD threads here with me for a long time, so yet one more piece of the puzzle. I know that he and my son both share the MAOA 3 repeat warrior version, which being on the X they get from their mother’s. MAO-A is an enzyme that degrades amine neurotransmitters, such as dopamine, norepinephrine, and serotonin and it’s prevalence is around 30% in Europeans. It makes me wonder if there could be a synergistic correlation between the variant and this snp, perhaps as a modifier to more severe ADHD or Aspergers? I know with my father-in-law, husband, and son…my husband has the least severe, and most easily treated case.

Интересно проанализировать распространение генотипов rs28363168 в метапопуляции европейцев.Данные взяты из базы данных dBSNP NCBI
Частоты генотипов CC, AC, AA вычисленны исходя из чисто «европейской» панели HapMap-CEU

Forward strand/ reverse strand %
GG/CC 93,8%
GT/AC 6,2%
TT/AA —

Alleles

G/C 96,9%
T/A 3,5%

Генотип GT/AC имеет частоту распространения 6,2%. Это примерно соответствует частоте распространенности ADHD в европейской популяции. Cм. нижеприведенные ссылки в статье «The size and burden of mental disorders and other disorders of the brain in Europe 2010», в которой частота встречаемости  ADHD  в европейских популяциях оценивается в 5%: «шn this study, 1 in 20 (5%) are thought to have ADHD but diagnosis rates vary depending:-Teachers reporting 18%-Parent reporting 8%-Self reporting 4%-Both parent and self 2%». Похожие выводы можно найти и в другом исследовании:

Males, of course, are much more likely to receive a diagnosis and age factors in as well. ADHD symptoms are estimated at 9.5-16.1% prevalence, but like ASD, it could be a spectrum, with many on the lesser end of the spectrum remaining undiagnosed due to coping skills.

Соотношение общих по происхождению геномных сегментов в разных популяциях и влияние на точность предсказания степени родства

Одним из наиболее важных параметров используемых в алгоритмах геномных онлайн-приложенияВх фирм 23andme и FTDNA является значение генетической дистанции совпадающего сегмента.  В современных исследованиях, это значение обычно измеряется в   сантиморганидах (cM) и выражает вероятность рекомбинации данного сегмента при мейозе.

В Relative Finder и Ancestry Finder — соответствующих сервисах компании 23andme за основу предсказания степени скрытого родства (cryptic relatedness) по геному отдельных взятых индивидов берутся максимальные значения отдельных наполовину-идентичных по происхождению сегментов, по крайней мере один из которых соответствует пороговым значениям величин генетической дистанции и числа снипов в  HIR (half-identical region). Мы не будем подробно останавливаться на этих моментах в этой заметке, и поэтому сразу перейдем к общему поверхностному обзору методики определения степени родства по геному двух сравниваемых индивидов в основном конкуренте 23andme — компании FTDNA.

В отличие от 23andme, при сравнении с реальными или спекулятивными совпаденцами, отчет включает в себя информацию о генетической дистанции самого длинного совпадающего сегмента (longest block), а также общую сумму совпадающих сегментов (shared cM).

  

Кроме этого можно посмотреть более детальную информацию по каждому отдельному из совпадающих сегментов, но в данный момент мы не будем останавливаться на этом. Как видно из приведенного на картинке примера, прогнозируемое родство между двумя индивидами лежит в широком интервале между пятиюродной  и неопределенно далекой степенью родства. Встает закономерный вопрос — почему интервал прогнозируемых степеней родства столь велик?  Для пояснения этого феномена нужно напомнить на неопределенный характер рекомбинации, что существенно затрудняет прогноз родства.  Традиционно, количество совпадающей ДНК между отдельно взятыми лицами измеряется в усредненных процентах, например ребенок и родитель имеют  50% общего ДНК, дедушка/бабушка и внук/внучка — 25%, двоюродные кузены — 12%, троюродные — только 3,12%;  и так далее.

Однако в ходе нашего эксперимента с данными нам придется отказаться от столь привычного обозначения совпадающего ДНК в процентах и перейти к записи совпадающего ДНК в сантиморганидах (сM). Экспериментальные измерения показали, что совокупная генетическая дистанция вдоль всего генома составляет примерно 3600 cM. В связи с этим любопытно взглянуть на статистические данные о величинах генетической дистанции по сегментам, совпавших у априорно известных родственников, а также у тех далеких родственников, чье родство было подтверждено путем стандартных генеалогических поисков уже после обнаружения совпадения ДНК. Данные обработаны анонимным любителем генетики

Как видно, уже при сравнении ДНК прадеда и правнука корреляция со степенью родства перестает быть линейной, и с добавлением каждой новой степени родства становится еще более неопределенной.  С другой стороны, на более далеких степенях родства истинное генетическое родство сильно искажается за счет фонового популяционного криптородства. Чтобы проиллюстрировать этот феномен, я провел эсперимент с IBD-анализом ряда популяций Западной и Восточной Европы.  В качестве программного обеспечения были выбраны Beagle и fastIBD. 

В целях лучшего понимания результатов, я использовал только следующие популяции: Belarusian British Lithuanian Latvian Russian Polish Bulgarian Hungarian Mordovian Slovenian Estonian Swedish Serbian Ukrainian Slovakian Czech Macedonian Orcadian Adygei Nogai Tatar Bosnian Montenegrin Armenian Uzbek German Turk Kazakh NorthOssetian Sorb Moldavian. C помощью алгоритма fastIBD была просчитана генетическая дистанция по совпадающим сегментам как внутри каждой из этих популяций, так и между индивидами разных популяций. Затем была произведена агрегация  совокупных и усредненных данных по генетическим дистанциям между всеми индивидами из всех используемых популяционных групп. После проведения этих незамысловатых мы получили агрегированные данные по количеству ДНК разделяемых между разными популяциями. Привожу эти данные в следующих таблицах (значения представлены в сM):

Общее ДНК** между популяциями (** величина выражена в сантиморганидах)

Cреднее количество  общего ДНК** между популяциями (** величина выражена в сантиморганидах)

Приведенные в таблице данные наглядно опровергают идею униформного распределения идентичных по происхождению сегментов в генофонде европейцев. Отдельные группы популяций в центральной Европе (венгры, болгары и сорбы), а также популяции из восточной Европы (эстонцы, латыши, прибалты) обладают эксцессом количества общего разделяемого с другими популяциями ДНК. Это свидетельствует о сложных демографических процессах, протекавших в прошлом. Игнорирование влияния этих эффектов на характер и динамику распределения IBD-сегментов должен кардинальным образом сказаться на качестве прогнозирования родства в алгоритме FamilyFinder.