Две новые модели для калькулятора DIYDodecad

Закончил на 99% подготовку 2 моделей этно-популяционных калькуляторов ДНК — заточенную под deep ancestry (анализ современных геномов с использование древних геномов) K11 и модель для анализа популяционного происхождения современных популяций K16.

 

В число 16 «предполагаемых предковых» популяций в K16 входят следующие выделенные группы:

Австрало-веддоидная
Палеолитические охотники-собиратели Кавказа
Американские аборигены
Охотники-собиратели скандинавского мезолита
Австронезийцы
Ближневосточные неолитические земледельцы
Сибирские аборигены
Ближне-восточные популяции
Североафриканские популяции
Популяции западной Африки
Северные популяции Индостана
Юго-восточноазиатские популяции
Восточные охотники-собиратели
Неолитическое население Европы
Восточно-африканские популяции
Западноевропейские охотники-собиратели

 

Таблица FST между компонентами K11 (FST — Индекс фиксации Райта Fst, отражающий меру дифференциации популяций)

Кластеризация компонентов модели K11 по степени дифференциации

Таблица FST между компонентами K16

Кластеризация компонентов модели K16 по степени дифференциации

 

На следующем PCA графике отображены 2 группы компонентов — предковые компоненты K16 (полученные в программе ADMIXTURE в ходе анализа современных популяций) и предковые компоненты K11 (они вычислены в той же программе, но на другой выборке аутентичных палеогеномов). Поскольку у пользователей подобных калькуляторов часто возникает вопрос о соотношении компонентов разных моделей калькуляторов, я решил разместить их на одном графике. Методология довольно проста. Сначала я сгенерировал в программе PLINK 220 «синтетических» геномов (20 индивидов в 11 группах). В основу положен предложенный Понтикосом метод популяционных «zombies», в котором используется частоты аллелей снипов, полученных в программе ADMIXTURE. Каждая из 11 групп состоит из 20 «индивидов», геном которых на 100% состоит из одного компонента.
То же самое я сделал с компонентами K16. Затем в целях изучения соотношения компонентов этих двух разных моделей, я пропустил «геномы синтетических индивидов» K16 через калькулятор K11. В итоге выяснилось, что только несколько компонентов K16 полностью совпадают с компонентами K11 (например, Amerindian и African). Остальные компоненты K16 разложились на комбинации компонентов K11. Этот простой эксперимент еще раз подтвердил очевидный факт: предковые компоненты ADMIXTURE, выявленные в ходе анализа современных популяций только в редких случаях соответствуют настоящим предковым компонентам. Большинство подобных компонентов возникают в результате сложного процесса фиксации аллельных частот, например в тех случаях, когда непосредственно после смешивания предковых групп разного происхождения происходит процесс генетического дрейфа. Закон Харди—Вайнберга утверждает, что в теоретической идеальной популяции распределение генов будет оставаться постоянным из поколения в поколение. Так, в популяции растений количество «внуков» с генами высокорослости будет ровно таким же, сколько было родителей с этим геном. Но в реальных популяциях дело обстоит иначе. Из-за случайных событий частота распределения генов из поколения в поколение несколько варьирует — это явление называется дрейфом генов. Рассмотрим крупную размножающуюся популяцию со строго определенным распределением аллелей. Представим, что по той или иной причине часть этой популяции отделяется и начинает формировать собственное сообщество. Распределение генов в субпопуляции может быть нехарактерным для более широкой группы, но с этого момента и впредь в субпопуляции будет наблюдаться именно такое, нехарактерное для нее распределение. Это явление называется эффектом основателя.Дрейф генов сходного типа можно наблюдать и на примере явления с запоминающимся названием эффект бутылочного горлышка. Если по какой-либо причине численность популяции резко уменьшится — под воздействием сил, не связанных с естественным отбором (например, в случае необычной засухи или непродолжительного увеличения численности хищников), быстро появившихся и затем исчезнувших, — то результатом будет случайное устранение большого числа индивидуумов. Как и в случае эффекта основателя, к тому времени, когда популяция вновь будет переживать расцвет, в ней будут гены, характерные для случайно выживших индивидуумов, а вовсе не для исходной популяции.

Вот эта таблица с усредненными значениями «симулянтов» компонентов K16 в калькуляторе K11 (колонки — компоненты K16, столбцы — компоненты K11, их пересечения — проекция компонентов K16 в компоненты K11).

Для облегчения понимания сказанного, приведу немного теории. Начну с основ.

Определение базовых терминов

ADMIXTURE (буквально: примесь) – это компьютерная программа (анализ), позволяющая выявлять смешанность состава некоего набора индивидов на основе данных о генотипах и тем самым строить предположения о происхождении популяции.

Принцип работы ADMIXTURE.

Рассмотрим принцип работы ADMIXTURE на примере образцов и популяций из проекта HapMap.

Всего у нас N = 324 образца/индивида, каждый из которых относится к одной из четырех нижеперечисленных популяций:

АФРИКА (ASW) – Африканские предки из Юго-Западной части США
ЮТА (CEU) – жители штата Юта США с корнями из Северной и Западной Европы
МЕКСИКА (MEX) – Мексиканцы, Лонг-Айленд США
ЙОРУБА (URI) – Йоруба, Нигерия
Для удобства дальнейшего изложения будем называть эти популяции «известными».

Также мы предполагаем, что они произошли от К разных предковых популяций (мы не знаем от каких именно). В дальнейшем будем называть эти предковые популяцие «предполагаемыми предковыми». Этих «предполагаемых предковых» популяций на самом деле не существует, у них нет общепризнанных названий и характеристик. И на этом этапе мы даже не знаем какие образцы к какой из этих К популяций могут быть отнесены. Теоретически возможно, что образцы из одной и той же «известной» популяции могут принадлежать к двум разным «предполагаемым предковым» популяциям.

Пример 1.

Предположим, что К = 3.

ADMIXTURE далее работает с образцами (их генотипами) и заданным нами числом К = 3. Имея сведения о генотипах и предположение о количестве «предполагаемых предковых» популяций (К) ADMIXTURE строит свою модель (предположение) того, каков вклад каждой из «предполагаемых предковых» популяций в каждый индивид. В результате мы имеем для каждого индивида 3 цифры: количественный вклад каждой из трех популяций (или образно говоря, на сколько процентов данный индивид состоит из первой «предполагаемой предковой» популяции, на сколько – из второй и на сколько – из третьей). При этом может быть и такая ситуация, что у конкретного индивида в составе отсутствует какая-то из «предполагаемых предковых» популяций, даже возможно, что он принадлежит только к одной из «предполагаемых предковых» поуляций. Предположим, для индивида №1 эти цифры такие: 0.3, 0.5 и 0.2. Что эти цифры означают? Означают они доли каждой из «предполагаемых предковых» популяций (ППП) в индивиде №1, т.е. индивид состоит на 30% из первой ППП, на 50% — из второй и 20% — из третьей. Чем больше вклад каждой ППП в индивида, тем больше индивид является «носителем» данной популяции и ее представителем.
Так называемый этно-популяционный калькулятор ДНК представляет собой инструмент, позволяющий использовать заранее определенные (вычисленные) компоненты этнического происхождения K для определения той комбинация исходных предковых компонентов дает наилучшее соответствие (аппроксимирует) происхождение носителя тестируемой ДНК.

При создании калькулятора ДНК в основу берется определенная модель (например, задается исходное число компонентов или состав референсной выборки), что неизбежно приводит к определенным уступкам в плане точности и проявлению слабых сторон модели. Например, часто люди критикуют подобные модели калькуляторов за излишнюю европоцентричность и недостаточную представленность геномов из других мест, или же используемые для определения компонентов происхождения выборки данных по отдельным популяциям слишком малы для определения сложной субструктуры генофонда референсной популяции. Наконец, более грамотные люди указывают на отсутствие необходимо инструментария (например, формальной статистики) для проверки статистической значимости определенных компонентов в отдельных моделях калькулятора.
Движок обеих калькуляторов — все та же программа DIYDodecad, После того, как ппрограммма ДНКа калькулятора выдаст первичные результаты — процентное распределение компонентов этно-популяционного происхождения в изучаемом геноме, можно будет перейти к вторичному анализу. Суть его проста — зная процентную комбинацию компонентов происхождения в своем геноме, довольно просто смоделировать свой геном в виде смеси нескольких референсных популяций.

Поэтому, в отличие от предыдущих релизов, K11 и K16 будут включать в себя дополнительный контент:

1) классический Oracle, позволяющий смоделировать анализируемый «геном» (точнее, набор из 100-200 тысяч информативный снипов) в виде комбинации двух референсных популяций, а также установить группу генетически ближайших референсных популяций к геному изучаемого индивида. Однако этот инструмент не может быть использован в случае сложного смешанного происхождения (например, когда изучаемый индивид происходит из более чем двух разных этнических популяций). Иногда программа выдает довольно глупые комбинации, cущественным образом понижая достоверность результатов. Впрочем основное преимущество Oracle и состоит в том, что программа предлагает вместо окончательного «простого» решения список альтернативных вариантов.

Пример: в качестве примера я буду использовать собственные данные.
Исходя из полученных в модели K16 значений компонентов, мой условный наиболее близок к восточнославянским популяциям
«Ukrainian-Center» «2.5884»
«Pole» «3.0962»
«Sorb» «3.1733»
«Polish_West» «3.5992»
«Russian-North-West» «3.7265»
«Russian_Smolensk» «3.834»
«Polish» «4.0348»
«Belarusian_EastBelarus» «4.0852»
«Belarusian_WestBelarus» «4.1216»
«DonKuban_cossack» «4.7769»

В комбинированном варианте двух смешанных популяций распределение предковых компонентов происхождения может быть аппроксимировано следующими комбинациями:

«65.8% Belarusian_EastBelarus + 34.2% Norwegian» «1.1023»
«66.4% Belarusian_EastBelarus + 33.6% Icelandic» «1.1118»
«80.9% Latvian + 19.1% Spanish_Baleares_IBS» «1.1154»
«30% French + 70% Lithuanian» «1.1206»
«29% French + 71% Latvian» «1.1215»
«55% French_West + 45% Lithuanian_Zemajitia» «1.1302»
«28.9% French_East + 71.1% Latvian» «1.1402»
«29% French_Northwest + 71% Latvian» «1.1563»
«72.3% Belarusian_EastBelarus + 27.7% Orcadian» «1.1766»
«57.2% European_Utah + 42.8% Lithuanian_Zemajitia» «1.1825»

Основная часть генома — условно славяно-балтийская (что ожидаемо), но с существенным сдвигом в сторону Скандинавии и западной Европы(примерно 20-30%). Скорее всего, это наследие готов, или контактов балтийских племен с викингами. Интересно, что модель K11 (c использованием современных референсных популяций) дает примерно такой же расклад — разве что древний скандинавско-германский пласт выражен чуть резче чем в модели K16

«Belarusian_West» «2.3841»
«Belarusian» «2.4187»
«Pole_Poland» «2.5278»
«Belarusian_East» «3.7288»
«Russian_Central» «3.7635»
«Swede» «3.9724»
«Russian_cossack» «4.1139»
«Ukrainian» «4.2647»
«Russian_Southern» «4.5204»
«Ukrainian_East» «4.8635»
«66.6% Icelandic + 33.4% Latvian» «1.586»
«41.1% Latvian + 58.9% Orcadian» «1.5898»
«47.9% Lithuanian + 52.1% Orcadian» «1.6007»
«60.2% Icelandic + 39.8% Lithuanian» «1.6082»
«5.7% Basque_Spanish + 94.3% Belarusian» «1.6386»
«5.8% Basque_French + 94.2% Belarusian» «1.6406»
«67.2% Belarusian + 32.8% Swede» «1.659»
«40.2% Lithuanian + 59.8% Norwegian» «1.6876»
«33.7% Latvian + 66.3% Norwegian» «1.689»
«94.1% Belarusian + 5.9% Spanish_Pais_Vasco_IBS» «1.7359

В палеокалькуляторе K11 (т.е. с древними геномами) картинка кажется более убедительной

«Unetice_EBA» «2.7065»
«Bell_Beaker_Czech» «5.0633»
«British_AngloSaxon» «5.1998»
«Nordic_LN» «5.6157»
«Corded_Ware_Proto_Unetice_Poland» «6.3751»
«Nordic_MN_B» «6.3865»
«Halberstadt_LBA» «6.4422»
«BenzigerodeHeimburg_LN» «7.4695»
«Nordic_IA» «7.5404»
«Corded_Ware_Estonia» «7.7635»

Из всех палеогеномов наиболее близок к моему геном представителя унетицкой культуры. Происхождение унетицкой культуры до сих пор не выяснено. Между позднейшими энеолитическими культурами и унетицкой культурой существует типологический и хронологический разрыв. Наибольшее признание в результате последних исследований получило предположение, согласно которому в ее возникновении главную роль сыграли культура колоколовидных кубков и надиревская культура, распространенная в Венгрии (см. ниже). У культуры колоколовидных кубков и унетицкой имеется сходство в керамике, в погребальном обряде и в орудиях труда. Небольшую роль могла сыграть культура шнуровой керамики, хотя в целом они очень различаются. Закономерно, что следующими — хотя и с большим отрывом — близкими к моему геному группами палеогеномов являются геномы древних англосаксов (которые близки к древним скандинавам) и представителей чешского ареала культуры колоковидных кубков).
Аналогично, в режиме смешенных популяций хорошо заметны две тенденции. Во-первых, мой геном может быть представлен в виде комбинации палеогенома представителя позднебронзового века (Хальберштадт) и палеогеномов восточных охотников-собирателей эпохи энеолита, во-вторых как смесь 23.4% генома представителей балтийской позднебронзовой эпохи и все того же позднебронзового палеогенома из Хальберштадта

«86.4% Halberstadt_LBA + 13.6% Karelia_HG» «2.139»
«74.1% Bell_Beaker + 25.9% LesCloseaux13_Mesolithic» «2.1574» «35.9% Hungary_BA + 64.1% Poltavka_MBA_outlier» «2.319»
«65.7% Halberstadt_LBA + 34.3% Poltavka_MBA_outlier» «2.4387»
«83.2% Alberstedt_LN + 16.8% Karelia_HG» «2.443»
«23.4% Baltic_LBA + 76.6% Halberstadt_LBA» «2.4846»
«16.7% Europe_MN + 83.3% Poltavka_MBA_outlier» «2.4897»
«83.4% Halberstadt_LBA + 16.6% Samara_Eneolithic» «2.536»
«12.9% Halberstadt_LBA + 87.1% Unetice_EBA» «2.5603»
«16.1% Bell_Beaker_Czech + 83.9% Unetice_EBA» «2.5747»

2) файлы модели K11 и K16 для более сложной программы 4Admix (разработанной Александром Бурнашевом). Вторым инструментом вторичного анализа является 4Mix. Он работает по методу brute-force, шаг за шагом перебирая все возможные комбинации, а по окончанию цикла программа возвращает результат с наименьшим евклидовым расстоянием (по выбору можно использовать гауссово сглаживание, снижающее случайный статистический шум результатов). Как и в классическом Oracle, комбинация cмешиваемых этнических групп не может содержать более 4 популяций, хотя в отличие от классического Oracle, программа может моделировать комбинации из 3 и 4 этнических групп.

Пример. Приведу пример этих 3- и 4-членных аппроксимаций. В принципе, все то же самое, c той лишь разницей что теперь программа выделяет в комбинациях балтийскую и славянскую составляющую. Интересно, что скандинавская составляющая никуда не исчезла, оставаясь в пределах 20-25%
Using 3 populations approximation:
1 50% Belarusian_EastBelarus +25% English_Kent_GBR +25% Latvian @ 0.973956
2 50% Belarusian_EastBelarus +25% English_Kent_GBR +25% Lithuanian @ 0.988467
3 50% Latvian +25% French +25% Balt @ 1.036492
4 50% Lithuanian_Zemajitia +25% French +25% Irish_Connacht @ 1.05259
5 50% Lithuanian +25% Sorb +25% French_West @ 1.059638
6 50% Belarusian +25% Icelandic +25% French_West @ 1.06158
7 50% Lithuanian_Zemajitia +25% French +25% Irish_Cork_Kerry @ 1.074796
8 50% Lithuanian_Aukstajtia +25% French_East +25% Irish_Connacht @ 1.076771
9 50% Lithuanian_Zemajitia +25% French +25% Irish_Ireland @ 1.078576
10 50% Belarusian +25% Norwegian +25% French_West @ 1.079741
11 50% European_Utah +25% Lithuanian_Zemajitia +25% Balt @ 1.084317
12 50% Dane +25% Belarusian_EastBelarus +25% Lithuanian_Aukstajtia @ 1.090086
13 50% Lithuanian_Zemajitia +25% French +25% Scottish_Highlands @ 1.093951
14 50% Lithuanian +25% North_European +25% Sorb @ 1.103744
15 50% Lithuanian_Aukstajtia +25% English_GBR +25% French_Northwest @ 1.105369
16 50% Lithuanian_Zemajitia +25% French +25% Scottish_Grampian @ 1.106616
17 50% Lithuanian_Aukstajtia +25% French_Northwest +25% Irish_Connacht @ 1.106771
18 50% Lithuanian_Aukstajtia +25% French_Northwest +25% Scottish_Dumfries_Galloway @ 1.108261
19 50% Lithuanian +25% French_West +25% Polish_West @ 1.113695
20 50% Latvian +25% North_European +25% Sorb @ 1.115164
31501779 iterations.
Using 4 populations approximation:
1Belarusian_EastBelarus+Lithuanian_Zemajitia+Swede+French_West @ 0.947002
2Belarusian_EastBelarus+English_Kent_GBR+Lithuanian_Aukstajtia+Sorb @ 0.971605
3Belarusian_EastBelarus+Belarusian_EastBelarus+English_Kent_GBR+Latvian @ 0.973956
4Belarusian_EastBelarus+English_Kent_GBR+Lithuanian_Aukstajtia+Polish_East @ 0.986863
5Belarusian_EastBelarus+Belarusian_EastBelarus+English_Kent_GBR+Lithuanian @ 0.988467
6 French+Lithuanian_Zemajitia+Swede+Balt @ 0.98916
7Belarusian_EastBelarus+English_Kent_GBR+Lithuanian_Aukstajtia+Polish @ 0.996302
8 Belarusian+Lithuanian_Aukstajtia+Shetlandic+French_West @ 1.010485
9 Belarusian+Lithuanian_Zemajitia+Irish_Ulster+French_West @ 1.01227
10 Belarusian+Lithuanian_Zemajitia+French_West+Irish_Ulster @ 1.012977
11 Belarusian_EastBelarus+Lithuanian_Aukstajtia+Swede+Welsh @ 1.013043
12Belarusian_EastBelarus+European_Utah+Lithuanian_Aukstajtia+Swede @ 1.013805
13Belarusian_EastBelarus+Lithuanian_Aukstajtia+Swede+French_West @ 1.018296
14German_NorthGermany+Lithuanian_Aukstajtia+Balt+French_West @ 1.026503
15 Lithuanian_Aukstajtia+Sorb+Ukrainian-Center+French_West @ 1.027473
16 Belarusian+Lithuanian_Zemajitia+French_West+Irish_Connacht @ 1.031967
17Belarusian+Lithuanian_Zemajitia+French_West+Irish_Cork_Kerry @ 1.035716
18 French+Latvian+Latvian+Balt @ 1.036492
и т.д.
То же самое, но в модели K11
Using 3 populations approximation:
1 50% Poltavka_MBA_outlier +25% Halberstadt_LBA +25% Hungary_BA @ 2.031302
2 50% Poltavka_MBA_outlier +25% Bell_Beaker_Czech +25% Hungary_BA @ 2.072453
3 50% British_AngloSaxon +25% Halberstadt_LBA +25% Poltavka_MBA_outlier @ 2.125791
4 50% Bell_Beaker +25% Bell_Beaker +25% LesCloseaux13_Mesolithic @ 2.209118
5 50% Halberstadt_LBA +25% British_AngloSaxon +25% Poltavka_MBA_outlier @ 2.244371
6 50% Halberstadt_LBA +25% Hungary_BA +25% Samara_HG @ 2.270667
7 50% Halberstadt_LBA +25% Poltavka_MBA_outlier +25% Unetice_EBA @ 2.291406
8 50% Poltavka_MBA_outlier +25% British_AngloSaxon +25% Hungary_BA @ 2.30791
9 50% Bell_Beaker_Czech +25% Hungary_BA +25% Samara_HG @ 2.356281
10 50% Halberstadt_LBA +25% Nordic_BA +25% Poltavka_MBA_outlier @ 2.358744
11 50% Bell_Beaker +25% Hungary_BA +25% Karelia_HG @ 2.369978
12 50% Bell_Beaker_Czech +25% Nordic_BA +25% Poltavka_MBA_outlier @ 2.385823
13 50% Halberstadt_LBA +25% Corded_Ware_Germany +25% Nordic_BA @ 2.490915
14 50% Poltavka_MBA_outlier +25% Hungary_BA +25% Unetice_EBA @ 2.503754
15 50% British_AngloSaxon +25% Bell_Beaker_Czech +25% Poltavka_MBA_outlier @ 2.53217
16 50% Halberstadt_LBA +25% Baltic_LBA +25% Halberstadt_LBA @ 2.540751
17 50% Hungary_BA +25% Poltavka_MBA_outlier +25% Samara_HG @ 2.551414
18 50% Poltavka_MBA_outlier +25% Alberstedt_LN +25% Hungary_BA @ 2.561557
19 50% British_AngloSaxon +25% Poltavka_MBA_outlier +25% Unetice_EBA @ 2.575398
20 50% Bell_Beaker_Czech +25% British_AngloSaxon +25% Poltavka_MBA_outlier @ 2.575919
1127348 iterations.
Using 4 populations approximation:
1 Halberstadt_LBA+Hungary_BA+Poltavka_MBA_outlier+Poltavka_MBA_outlier @ 2.031302
2 Halberstadt_LBA+Nordic_BA+Poltavka_MBA_outlier+Unetice_EBA @ 2.03713
3 Bell_Beaker_Czech+Hungary_BA+Poltavka_MBA_outlier+Poltavka_MBA_outlier @ 2.072453
4 British_AngloSaxon+Halberstadt_LBA+Poltavka_MBA_outlier+Unetice_EBA @ 2.088049
5 British_AngloSaxon+British_AngloSaxon+Halberstadt_LBA+Poltavka_MBA_outlier @ 2.125791
6 British_AngloSaxon+Halberstadt_LBA+Hungary_BA+Samara_HG @ 2.131526
7 Bell_Beaker_Czech+Halberstadt_LBA+Hungary_BA+Samara_HG @ 2.14648
8 Bell_Beaker+Bell_Beaker+Bell_Beaker+LesCloseaux13_Mesolithic @ 2.209118
9 Bell_Beaker_Czech+Halberstadt_LBA+Nordic_BA+Poltavka_MBA_outlier @ 2.209365
10 Bell_Beaker_Germany+British_AngloSaxon+Hungary_BA+Samara_HG @ 2.212982
11 Bell_Beaker_Czech+Bell_Beaker_Germany+Hungary_BA+Samara_HG @ 2.232922
12 British_AngloSaxon+Halberstadt_LBA+Halberstadt_LBA+Poltavka_MBA_outlier @ 2.244371
13 British_AngloSaxon+Halberstadt_LBA+Nordic_BA+Poltavka_MBA_outlier @ 2.254756
14 Alberstedt_LN+British_AngloSaxon+Hungary_BA+Samara_HG @ 2.255589
15 Bell_Beaker_Czech+British_AngloSaxon+Halberstadt_LBA+Poltavka_MBA_outlier @ 2.256027
16 Halberstadt_LBA+Halberstadt_LBA+Hungary_BA+Samara_HG @ 2.270667

3) новым инструментом в релизе будет R программа nMonte, разработанная голландцем Гером Гизбертом. В отличие от двух предыдущих инструментов (ограниченных в числе используемых для моделирования этнических групп), nMonte позволяет использовать для моделирования (аппроксимации) генмоа все референсные грппы. Программа использует алгоритм эволюционного моделирования по методу Монте-Карло.
После пошагового добавления новой популяции программа определяет уменьшается ли евклидово расстояние; если да, то шаг сохраняется, в противном случае шаг отклоняется. Алгоритм завершает свою работу после выполнения примерно миллиона шагов. Как и два предыдущих инструмента программа стремится к минимализации евклидова расстония; но похоже за счет использования метода Монте-Карло, алгоритм гораздо более эффективен. И, также, как и в других инструментах, в nMonte «наилучшая комбинация» определяется как комбинация с наименьшим расстоянием. Недостаток же nMonte состоит в том, что она выдает только наилучшее подходящее решение, в то время как Oracle представляет альтернативные варианты.
Пример. Посмотрим, сколько потенциальных предковых популяций выдаст nMonte при аппроксимации моего генома.
При первом запуске программа выдала комбинацию (в cкобках процентный вклад референсной популяции) следующих 65 популяций. Также как и в других инструментах, тон задают балтийские популяции, а также белорусы, сорбы и поляки.

Lithuanian_Zemajitia 10.1
Latvian 7.85
Lithuanian_Aukstajtia 7.85
Belarusian_SouthBelarus 6.55
Lithuanian 6.5
Pole 5.45
Belarusian_WestBelarus 4.8
Balt 4.35
Sorb 3.35
Belarusian 3.05
Belgian 3
Norwegian 2.95
Czech 2.75
Dane 2.5
Slovak 2.4
Icelandic 1.9
Swede 1.9
French_SouthFrance 1.5
Slovenian 1.5
Basque_Spanish 1.3
Frisian 1.15
German_NorthGermany 1.1
Sardinian 1.1
Polish_East 1.05
Ukrainian_WestUkraina 1
Polish 0.95
Basque_French 0.9
Orcadian 0.7
Spanish_Pais_Vasco_IBS 0.7
Hungarian 0.65
Irish_Connacht 0.65
DonKuban_cossack 0.6
Dutch 0.6
Ukrainian_EastUkraina 0.6
Scottish_Argyll_Bute_GBR 0.55
European_Utah 0.5
English_GBR 0.45
Croatian 0.4
Russian-Pskov 0.4
French_South 0.4
Welsh 0.35
Irish_Ulster 0.35
Scottish_Fife 0.3
German_SouthGermany 0.25
Scottish_Dumfries_Galloway 0.25
Belarusian_CentralBelarus 0.2
Datog 0.2
English_Cornwall_GBR 0.2
North_European 0.2
Ukrainian 0.2
Russian_Orjol 0.15
Afar 0.1
Belarusian_EastBelarus 0.1
English_Kent_GBR 0.1
Irish 0.1
Kambera 0.1
Russian_Smolensk 0.1
Vindija 0.1
Belarusian-East 0.1
Spanish_Canarias_IBS 0.1
Spanish_Cantabria_IBS 0.1
Spanish_Cataluna_IBS 0.1
Peruvian 0.05
Russian_Voronezh 0.05

В K11 показаны следующие палеогеномы (или их группы). По-прежнему, основа генома 40% моделируется как геном представителя культуры колоколовидных кубков.

«Bell_Beaker» 40.3
«Halberstadt_LBA» 31.6
«Samara_HG» 8.5
«Tyrolean_Iceman_EN» 2.05
«Esperstedt_MN» 1.95
«Swedish_Mesolithic» 1.95
«BerryAuBac_Mesolithic» 1.85
«Swedish_Motala_Mesolithic» 1.7
«Bichon_Azillian» 1.6
«Continenza_Paleolithic» 1.5
«Hungary_BA» 1.5
«LaBrana_Mesolithic» 1.35
«Bell_Beaker_Germany» 1.05
«Hungary_HG» 0.85

4) следующим новым инструментом будет 4mix, более упрощенный вариант 4Admix. Он разработан тем же Г. Гизбертом. Основное отличие от 4Admix — если 4Admix перебирает все возможные комбинации из 4 популяций, то в 4mix можно эксплицитно задавать отдельные комбинации и определять евклидову дистанции между этой комбинацией и аппроксимируемым геномом в пространстве моделей
5) карты компонентов с аннотацией. Аннотации компонентов будут чуть позже, а вот карты уже готовы

Карты распространения некоторых компонентов K16 и K11  в ряде географических ареалов

6) я включил в релиз модифицированный скрип GPS лаборатории Элхайка для определения географического ареала происхождения предков человека, чей геном является предметом изучения. Я включил пару строчек кода для проецирования вычисленных географических координат на географическую карту.
Пример. Ниже показаны две карты, на которые спроецированы географические координаты вычисленной алгоритмом GPS (GPS DNA tool ) точки «этнического происхождения».
Я проверил работоспособность алгоритма на обеих моделях.
В модели K16 (современные популяции) GPS-координаты точки моего «происхождения» 49.7648663288835 32.4345922625112 (примерно 49 градусов северной широты и 32 градуса восточной долготы), т.е где-то на левом берегу Днепра в Украине. Как утверждают разработчики программы, она позволяет определить место происхождения с радиусом погрешности в 500 км. Я вычислил расстояние от полученной точки до настоящего места жительства предков (южная часть Брестской области) и получилось 470 км. Т.е точка попадает в радиус, хотя и с некоторым трудом.

Что касается модели K11 (древние геномы), то в этой модели мой «Urheimat» локализуется — весьма ожидаемо — на землях древней унетицкой и лужицких культур (51.1254133094371 13.2336209988448)

 

 

Публикации и работа с палеогеномами

Как я уже отмечал в своих предыдущих записях, за последние годы был опубликован ряд работ, посвященных попыткам генотипирования останков древних людей — от живших несколько тысячелетий назад до «усть-ишимца» с предположительным возрастом около 45 тысяч лет, неандертальцев и «денисовки». Количество таких расшифровок растет все быстрее, что не может не вызывать оптимизма.  Вторая половина 2014 года особенно примечательна как количеством подобных публикаций, так и числом полных геномных NGS-сиквенсов древних людей, размещенных в публичных репозиториях (банках геномных данных). Так, в сентябре в Nature была опубликована окончательная версия работы Lazaridis et al. 2014  «Ancient human genomes suggest three ancestral populations for present-day Europeans». Работа получила широкое освещение в СМИ, поскольку аналитическая выборка сэмплов в этом исследовании включала значительное количествао заново генотипированных (на чипе Affymetrix HumanOrigin) образцов ДНК из древних палеолитических стоянок Сибири (Афонтова Гора, Малта), представителя древней индейской культуры Кловис и палеоэскимоса Cаккак. В работе был представлен  целый  ряд образцов древней ДНК представителей европейских мезолитических и неолитических культур, опубликованных в более ранних работах 2012-2014 годов: Skoglund et a. 2014 «Genomic Diversity and Admixture Differs for Stone-Age Scandinavian Foragers and Farmers»(шведские земледельцы и охотники собиратели эпохи неолита); Olalde et al. 2014 «Derived immune and ancestral pigmentation alleles in a 7,000-year-old Mesolithic European» (дДНК мезолитического населения Иберийского полуострова) и т.д.

В этой связи необходимо также отметить статью Carpenter et al. 2013 «Pulling out the 1%: whole-genome capture for the targeted enrichment of ancient DNA sequencing libraries», в которой целый авторский коллектив представил результаты исследований древних образцов ДНК найденных в захоронениях бронзового века II тыс. д.н.э (Болгария и Дания).  В следующей работе опубликованной в конце октября, Gamba et al. 2014. «Genome flux and stasis in a five millennium transect of European prehistory»,  читателям была представлена хронологическая перспектива на процесс изменения генофонда населения популяций живших на территории  Паннонской равнины на протяжении 5000 лет (с эпохи неолита до конца железного века), проиллюстрированная на примере изучения 13 образцов древней ДНК. Параллельно вместе с этим Wellcome Trust Sanger Institute разместил геномные «риды» геномов древних англосаксов и бриттов (сама статья еще находится в процессе пре-публикации, презентация статьи была представлена на последней конференции AJHG).

Более важные публикации появилась совсем недавно. В частности, таковой публикацией является статья Fu et al. 2014 «Genome sequence of a 45,000-year-old modern human from western Siberia» о  геноме так называемого «усть-ишимца» (возраст останков которого датируются 45 000 д.н.э) и статья Seguin-Orlando et al. 2014 «Genomic structure in Europeans dating back at least 36,200 years», посвященная обсуждению результатов анализа ДНК знаменитого «папусоида»  с палеолитической стоянки Костенки-14.Тело мужчины, жившего 37 тыс. лет назад и найденное в 1954 г. на юго-западе России, оказалось источником старейшей европейской ДНК. Анализ его генома, опубликованный на прошлой неделе, показывает, что большинство разнообразных европейских генетических комбинаций существуют более 30 тыс.лет и пережили последний ледниковый период. Генетики обнаружили что ДНК Костенки-14 является близкородственным по отношению к раннеевропейским охотникам-собирателям, современным европейцам и жителям Сибири.
В то же время другой древний геном, данные о котором были опубликованы несколько недель назад, принадлежащий сорокапятитысячелетнему западному сибиряку, известному как Усть-Ишим, имел родство как с европейцами, так и с азиатами.  Любопытно, что в этой статье подтверждается то о чем я говорил гораздо раньше: процент неандертальских генов у древних евразийцев был выше чем у современных (о чем я упоминал в одной из своих заметок в этом блоге).

Трудами известного геномного блоггера Феликса Чандракумара большинство из них было переведено в простой и доступный формат, аналогичный файлам raw data от FTDNA и 23andMe. В GEDMatch можно поиграть с этнокалькуляторами и даже попытаться сравнить свой геном с геномами древних людей.Для этого следует взять из таблицы (кот. видна, если пройти по ссылке) номера, которыми обозначены древние геномы.

Sample Name	Sample Location	GEDMatch	Sex	Y-DNA	Mt-DNA	Approx. Age by authors	My Analysis or Comments
Altai Neanderthal	Denisova Cave, Siberia	F999902	Female			50,000 years
Denisova	Denisova Cave, Siberia	F999903	Female			30,000 years
Palaeo-Eskimo	Qeqertarsuaq, Greenland	F999906	Male	Q1a	D2a1	4,000 years	Palaeo-Eskimo 2000 BC DNA
Clovis-Anzick-1	Montana, North America	F999919	Male	Q-Z780	D4h3a	12,500 years	Matches Living people.
Mal’ta	South-Central Siberia	F999914	Male	R	U	24,000 years	Matches Living people on X Chromosome.
La Braña-Arintero	León, Spain	F999915	Male	C-V183	U5b2c1	7,000 years	Analyzing La Braña-Arintero Ancient DNA
Motala-12	Östergötland, Sweden	F999917	Male	I-L460	U2e1	7,000 years	My Analysis of Motala-12 ancient DNA
LBK	Stuttgart, Germany	F999916	Female		T2c2	7,500 years	Matches Living people
Loschbour	Loschbour, Luxembourg	F999918	Male	I-L460	U5b1a	8,000 years	Matches Living people
Ajvide58	Sweden	F999924	Male	I-CTS772	U4d	5000 years	Ajvide58 DNA Analysis
Gökhem2	Sweden	F999934	Female		H1c	5000 years	Gökhem2 Ancient DNA Analysis
Hinxton-2	Cambridgshire, UK	F999921	Female		H2a2b1	1300 years	Hinxton-2 Analysis
Hinxton-3	Cambridgshire, UK	F999922	Female		K1a4a1a2b	1300 years	Hinxton-3 Analysis
Hinxton-4	Cambridgshire, UK	F999925	Male	R-DF25	H1ag1	2000 years	Hinxton-4 has X-Matches with living people
Hinxton-5	Cambridgshire, UK	F999926	Female		H2a2a1	1300 years	Hinxton5 Ancient DNA Analysis
KO1	Tiszaszőlős-Domaháza, Hungary	F999931	Male	I-L68	R3	5650-5780 cal BC	Analysis of Neolithic KO1 genome
NE1	Polgár-Ferenci-hát, Hungary	F999937	Female		U5b2c	5070-5310 cal BC	NE1 Ancient DNA Analysis
NE5	Kompolt-Kigyósér, Hungary	F999927	Male	C-F3393	J1c	4990-5210 cal BC	Ancient Hungarian Genome NE5 Analysis
NE6	Apc-Berekalja I., Hungary	F999932	Male	C-P255	K1a3a3	4950-5300 cal BC	Analysis of Hungarian genome-NE6
NE7	Apc-Berekalja I., Hungary	F999928	Male	I-L1228	N1a	4360-4490 cal BC	Ancient Hungarian genome — NE7
CO1	Apc-Berekalja I., Hungary	F999930	Female		H	2700-2900 cal BC	Analysis of Copper age genome CO1
BR2	Ludas-Varjú-dűlő, Hungary	F999933	Male	J-M67	K1a1a	1110-1270 cal  BC	Ancient BR2 matches living people
IR1	Ludas-Varjú-dűlő, Hungary	F999929	Male	N-M231	G2a1	830-980 cal BC	Ancient Hungarian genome — IR1
Tyrolean Iceman (ERP001144)	Tisenjoch Pass, Oetztal Alps		Male			5300 years	Pending
Ust’-Ishim	Ust’-Ishim, Siberia	F999935	Male	K-M526	R	45,000 years	Ust’-Ishim matches with living people!
Kostenki14	European Russia	F999936	Male	C-V199	U2b	38,700-36,200 years	Kostenki14 Ancient DNA Analysis

Sample Name	Sample Location	Sex	Y-DNA	Mt-DNA	Approx. Age by authors
Mezmaiskaya Neanderthal	Mezmaiskaya Cave	Female			29,000 years
Tianyuan	Tianyuan Cave, China			R	40,000 years
Afontova Gora-2	South-Central Siberia	Male	R1?	R	17,000 years
Motala-1	Östergötland, Sweden	Female		U5a1	7,000 years
Motala-9	Östergötland, Sweden	Female		U5a2 or U5a1f1a1	7,000 years
Motala-6	Östergötland, Sweden	Male		U5a2d	7,000 years
Motala-2	Östergötland, Sweden	Male	F-P139	U5e1	7,000 years
Motala-4	Östergötland, Sweden	Female		U5a2d	7,000 years
Motala-3	Östergötland, Sweden	Male	I-M258	U2e1	7,000 years
Hinxton-1	Cambridgshire, UK	Male	R-L151	K1a1b1b	2000 years
Ajvide53	Sweden	Female		U4d	5000 years
Ajvide59	Sweden	Male	I-PF3796	U5b2c1	5000 years
Gökhem7	Sweden	Female		H	5000 years
Ire8	Sweden	Male	I-CTS6343	U4d	5000 years
StoraFörvar11	Stora Karlsö, Sweden	Male	I-CTS4077	U5a1f1a	7500 years
Gökhem4	Sweden	Male	CF-M3690	H	5000 years
Gökhem5	Sweden	Female		K1e	5000 years
Ajvide52	Sweden	Male	HIJK-F929	HV0a	5000 years
Ajvide70	Sweden	Female		U4d	5000 years
NE4	Polgár-Ferenci-hát, Hungary	Female		J1c	5050-5290 cal BC
NE3	Garadna, Hungary	Female		X2b	5010-5210 cal BC
BR1	Kompolt-Kigyósér, Hungary	Female		K1c1	1980-2190 cal BC
KO2	Berettyóújfalu-Morotva-liget, Hungary	Female		K1	5570-5710 cal BC
NE2	Debrecen Tócópart Erdõalja, Hungary	Female		HV	5060-5290 cal BC
V2	Vratitsa, Bulgaria	Male		U2e1’2’3	1500-1100 BC
M4	Borum Eshøj, Denmark	Male		B2	1350 BC
K8	Krushare, Bulgaria	Male		R	450-400 BC
NA43	Laguna de los Condores, Peru	Male		B4b’d’e	1000-1500 AD
AusAboriginal	Western Austalian	Male	F-M235	O1a	100 years
NA41	Laguna de los Condores, Peru	Male		L3	1000-1500 AD
P192-1	Svilengrad, Bulgaria	Male		U3b	800-500 BC
T2G2	Stambolovo, Bulgaria	Male		H1c9a	850-700 BC
NA42	Laguna de los Condores, Peru	Male		D1	1000-1500 AD
NA50	Laguna de los Condores, Peru			B4b’d’e	1000-1500 AD
NA47	Laguna de los Condores, Peru			L3	1000-1500 AD
NA40	Laguna de los Condores, Peru			L3	1000-1500 AD
NA39	Laguna de los Condores, Peru	Male		B2	1000-1500 AD
Feld1 Neanderthal	Neander Valley, Germany				42,000 years
Sid1253 Neanderthal	El Sidron cave, Asturias, Spain				49,000 years
Vi33.16 Neanderthal	Vindija cave, Croatia	Female			38,310 years
Vi33.25 Neanderthal	Vindija cave, Croatia	Female
Vi33.26 Neanderthal	Vindija cave, Croatia	Female			44,450 years

В своем блоге Феликс размещает аналитические отчеты по каждому из проведенных анализов, отчеты включают графическое отображения «состава различных геномных компонентов происхождения» каждого из образцов в калькуляторах Gedmatch (включая мой последний калькулятор K23b), фенотипические признаки (предположительный цвет кожи и глаз), возраст на момент смерти и т.д.
Пытаясь ответить на вопрос,  насколько  правдоподобны (в смысле реального генеалогического родства) результаты совпадения сегментов древних и современных людей, Феликс приводит замечательные вычисления оценки правдоподобия совпадений в геномах современных людей и древних образцов. К сожалению, рассуждения замечательные, но вызывающие определенные вопросы, которые я озвучу в другой заметке.

Так или иначе, поставленная Феликсом на поток и практически полностью автоматизированная работа с древними геномами заслуживает безусловного признания, поскольку в силу разделения труда позволяет другими исследователям-любителям полностью сконцетрировать свое внимание на процессе непосредственного анализа полученных данных, вместо того чтобы тратить свои ресурсы на процесс извлечения снипов из «сырых» геномных данных. Благодаря этому разделению труда,  Давид Веселовский из проекта Eurogenes провел ряд замечательных экспериментов с этими данными (включая PCA, Treemix и вычисление генного дрейфа с помощью f3). В основном выводы этих экспериментов повторят то, что было написано в статьях профильных генетиков, за исключением одного интересного вывода на основании графа Treemix, в котором отображено направление процессов обмена генами между различными древними популяциями:

«В отношении Kostenki14, графики  Treemix  подтверждают один из основных выводов работы Seguin-Orlando et al. 2014, согласно которой  главны компонент образца  Kostenki-14  является базальным «предковым» компонентом более поздних европейцев (Basal_Eurasian). Тем не менее, два последних графика показывают, что этот базальный «компонент» не тот же самый «базальный» компонент в геноме неолитического образца из Штутгарта, связанного с базальным евразийским  компонентом, который был описан  в работе Lazaridis et al. 2013″.

Другой геномный блоггер, Сергей Козлов, использовал те же самые данные палеогеномов (взятые с сайта Ф. Чандракумара) для создания замечательных карт, иллюстрирующих количество и интенсивность общих IBD-сегментов палеогеномов и геномов современных популяций.

Я решил не оставаться в стороне и провел собственный анализ PCA и кластеризации популяций по значениям компонентов генетического разнообразия.

Ниже приведены иллюстрации к моему опыту кластеризации собственного генома с геномами древних жителей Евразии. В качестве входных данных алгоритма ward-кластеризации в программе R, я использовал собственные значения 4 векторов главных компонентов (PC) разнообразия. Эти векторы, в свою очередь, были получены путем вычислений в большом массиве (2024 образца) генетических данных (примерно 110 тысяч снип-полиморфизмов) представителей современных и древних популяций. Мой геном (обозначенный как Vadim) представляет собой набор, полученныq в ходе импутации по датасету Human Origin значения снипов информативных с точки зрения эволюционного происхождения, и используется в качестве контрольной группы.

Для начала график PCA, и положение палеогеномов на этом графике.

В аналитической выборке я задействовал снипы геномов высших и низших приматов (дендрограмма выборка укоренена на геноме мармозетки), древних гоминидов (денисовского человека и неандертальцев). Остальное — как я и упоминал выше — представляет собой совокупность снипов современных и древних популяций.

Благодаря характеру выборки и характеру используемых снипов, я могу взглянуть на свое происхождение с наиболее широкой перспективы, позволяющей проследить индивидуальный эволюционный путь от древнейших людей до наших современников.
Можно сказать, что я проделал самое далекое (из всех предыдущих) генеалогическое путешествие в собственное прошлое. Разумеется, без предыдущего выделения обработки образцов древнего ДНК новейшими биохимическими методами, а также публикации данных — это путешствие длинной в сотни тысяч лет не могло бы просто состоятся. Так что огромное спасибо всем биохимикам, генетикам и биоинформатиков работавшим с образцами древней ДНК.

Полученные мной кластерные дендрограммы вышли очень большого разрешения. В силу этого, имеет смысл изучить топологию, структуры и расположение популяционных групп-кластеров в полномасштабном варианте, иначе могут возникнуть интересные вопросы.

Поэтому — я подготовил соответствующие файлы PDF и разместил ссылки на эти файлы для удобного просмотра.

tree1

tree2

tree3

tree4

tree5

tree6

tree7

tree8

tree9

tree10

tree11

tree12

tree13

tree14

tree15

tree16

Здесь их опубликовать не представляется возможным, и по этой причине я ограничу себя размещением тех фрагментов трех вариантов кластерных диаграмм, на которых присутствуют древние образцы.
Забегая вперед, можно заметить, что образцы ДНК древних людей (т.е людей современного анатомического типа — homo sapiens sapiens), строго говоря, разбиваются на три органические суперкластера — древних сибириков (или евразийцев), древних европейских охотников-собирателей, и ранних неолитических европейских земледельцев. В основной своей части состав и топология популяционных кластеров стабилен в разных вариантах, наибольшие видоизменения заметны у тех образцов, чье множество снипов имеет меньшее пересечение с общим набором снипов. Отсюда довольно таки тривиальный вывод: чем меньше общее число снипов — тем больше флуктуаций наблюдается в расположении древних образцов внутри ветвей кластерной дендрограммы.

Кластер древних евразийцев наиболее стабилен (т.к. там всего два древних генома Afontova Gora 2 (AG2) и знаменитый мальчик с сибирской стоянки Malta (MA1); причем оба образца взяты из одного источника данных). Из современных популяций к этому кластеру наиболее органично примыкают различные группы населения центральной Азии — от таджиков до гуджаратов, и от калашей до пуштунов.

Кластер древних охотников-собирателей Европы наиболее неустойчив, и это объясняется прежде всего разным числом снипов в образцах, а также тем что сами образцы взяты из разных исследований. Тем не менее тенденция наглядна — древнейшие европейцы (охотники-собиратели мезолита) наиболее близки по своим аутосомным снипам к жителям современной западной и северной Европы — особенно Британских островов, Скандинавии и Балтийского региона. Практически во всех вариантах прибалтийцы близки к древним жителям Швеции (Готланда), а также мезолитическим образцам La Brana, Motala и Loshbour. Последние также близки к финнам, эстонцам и северным русским. Из более поздних и географически удаленных образцов к ним близки древние образцы из Венгрии неолитического периода, бронозового и железного веков (BR1, NE2 и KO1).

Интересно, что в этот же кластер входят как современные популяции западной Европы (британцы, норвежцы, французы и др.), так и современные жители центральной Европы — чехи хорваты и венгры. Является ли это наследием древних времен (гальштатской общности связываемой с древними кельтами) — трудно сказать. Не этим ли объясняется тот факт, что образцы древних англо-саксов и бриттов (обозначенные здесь как Hixton) иногда кластеризируются с (современными!) венграми, хорватами, иногда с современными англичанами из Кента и корнуэлльцами. При этом некоторые из образцов Hixton остаются близки (в смысле схожести генома) к скандинавам, оркнейцам, шотландцам, и даже литовцам.

Мой собственный «геном» (Vadim) также входит в эту группу, причем в разных вариантах он определенно близок одновременно и древним мезолитическим и эпинеолитическим шведам, а также более поздним образцам из Венгрии (киммерийского мальчика IR1, а также самый «балтийский» из всех древних венгерских обрацов — KO1). Интересно что IR1 («аутосомный геном» «киммерийского » мальчика Y-гаплогрупы N1a из захоронения паннонской культуры бронзового века Mezőcsát примерно 900 год до нашей эры) в первых четырех главных компонентах кластеризируется с моим собственным «аутосомным геномом»). Это наверное объясняет почему мой собственный геном дает хорошие комбинации (fit) к комбинации трапезундских турков и древних жителей Балтийского региона.

Как известно, попгенетики готовят к публикации большую статью, в которой подводятся итоги нескольких лет исследования генофонда представителей древних культуры шнуровой керамики* (известной также как культура боевых топоров) и ямной культуры** (другое название — древнеямная культурно-историческая общность). Безусловно, это исследование обещает пролить свет на некоторые темные места генетических связей жителей этих культур с современным населением Восточной Европы (особенно Польши, Украины, Беларуси и юго-западной части России).

Пока все детали исследования неизвестны, однако благодаря настойчивости некоторых энтузиастов генетической генеалогии (Веселовского и пр.) удалось выяснить, например, что генофонд древние образцы представителей Ямной культуры в рамках формальных тестов (f3 и D-статистик) наилучшим образом аппроксимируются как результат смешения древнего мезолитического населения севера Европы (в работе их представляют карельские образцы, очевидно из известных захоронений Палеострова) и населения, близкого к современным закавказским популяциям (лучший результат дали армяне из Еревана).

Признаюсь, эти сведения приободрили меня. Дело в том, что последние несколько недель я занимался изучением эволюции аутосомного генофонда беларусов (и своего тоже) из недавно опубликованного набора лаборатории Райха (это одна из усеченных версии их знаменитого кураторского набора Human Origin Dataset).
Как и раньше, для анализа я использовал инструменты разработанные программистами той же лаборатории (Admixtools), а также Alder — программу написанную на основе открытого кода Admixtools, и оптимизированную под более детальный анализ процесса смешивания различных предковых групп.

Так вот, до получения сведений о предварительных результатах попгенетиков, я был немного смущен полученной картиной. У меня получилось вот что. С точки зрения формальной оценки (f3-статистки, аналога более известной p-статистки) лучшие пары адмикса для беларусов (с отрицательным значением Z) представляли собой либо комбинацию мезолитического населения Европы (Loshbour) и современного населения современной Анатолии и ближнего Востока, либо комбинацию ‘генов’ неолитических жителей Европы (LBK380, а также современных сардинцев) и современных америндских популяций (происходящих, как нам известно, из восточной Сибири).
Вот начало списка значимых пар:

Mixe Sardinian Vadim -11.811
Sardinian Mixe Vadim -11.811
Karitiana Sardinian Vadim -11.757
Sardinian Karitiana Vadim -11.757
Zapotec Sardinian Vadim -11.638
Sardinian Zapotec Vadim -11.638
Loschbour Georgian_Megrels Vadim -11.599
Georgian_Megrels Loschbour Vadim -11.599
Piapoco Sardinian Vadim -11.482
Sardinian Piapoco Vadim -11.482
Loschbour Turkish_Trabzon  Vadim -11.434
Turkish_Trabzon Loschbour Vadim -11.434
Loschbour Assyrian_WGA Vadim -11.395
Assyrian_WGA Loschbour Vadim -11.395
LBK380 Piapoco Vadim -11.354
Piapoco LBK380 Vadim -11.354
Surui Sardinian Vadim -11.346
Sardinian Surui Vadim -11.346
Loschbour Abkhasian Vadim -11.293
Abkhasian Loschbour Vadim -11.293
Bolivian_LaPaz Sardinian Vadim -11.232
Sardinian Bolivian_LaPaz Vadim -11.232
Loschbour Iranian_Jew Vadim -11.231
Iranian_Jew Loschbour Vadim -11.231

Я выбрал около сотни значимых пар и проверил их достоверность «адмикса) с помощью инструментов D-статистки (qpDstat) в попарном сравнении каждой из значимых комбинаций (начало таблицы):

Vadim Italian_Tuscan : Loschbour Palestinian 0.0293 8.141 best
Vadim Iranian : LBK380 GujaratiC_GIH 0.0245 7.319 best
Vadim Motala12 : Druze Sardinian 0.0125 7.285 best
Vadim Loschbour : Palestinian Albanian 0.0146 7.17 best
Vadim Sardinian : GujaratiC_GIH Iranian 0.0121 7.151 best
Vadim Palestinian : Spanish_Pais_Vasco_IBS GujaratiC_GIH 0.0145 7.126 best
Vadim Egyptian_Comas : Basque_Spanish GujaratiC_GIH 0.0137 7.016 best
Vadim Sardinian : Loschbour Egyptian_Comas 0.0251 6.962 best
Vadim Sardinian : Loschbour Tunisian_Jew 0.0251 6.789 best
Vadim Palestinian : Basque_Spanish GujaratiC_GIH 0.013 6.758 best
Vadim Sardinian : Loschbour Palestinian 0.0237 6.69 best
Vadim Basque_Spanish : Balkar Palestinian 0.0076 6.601 best
Vadim GujaratiC_GIH : Tunisian_Jew Egyptian_Comas 0.0094 6.493 best
Vadim Spanish_Pais_Vasco_IBS : Balkar Palestinian 0.0079 6.458 best
Vadim Loschbour : Druze Italian_WestSicilian 0.0135 6.443 best
Vadim Loschbour : Iranian Albanian 0.0159 6.385 best
Vadim Palestinian : Sardinian Iranian 0.0083 6.344 best

Как видно, лучшая достоверность (обмена генами) у тех пар которые представляют собой комбинацию мезолитических популяций (Loshbour и Motala), популяций Кавказа, южной Европы и центральной Азии.

Это особенно хорошо заметно в тесте f4ratio. Вот например сравнение 2 квадропул, три популяции в каждой из которых идентичны (беларусы, кумыки и Losbour), а четвертая популяция отличается (балкарцы vs. Motala). Результат означает что кроме мезолитического компонента Loshbour (из западной Европы), у беларусов наблюдается эксцесс (28+-0.1%) дополнительного источника мезолитических «генов» (типично для балтийских популяций мезолита вроде Motala)

Vadim Kumyk Loschbour Motala12 : Vadim Kumyk Loschbour Balkar 0.285678 0.096194 2.97

Крайне любопытны и результаты проведенного мной в Alder исследования источников «древного» адмикса у беларусов.
Я выбрал только те пары, в которых амплитуда угасания LD в двух гипотетических популяциях-донорах была сопоставима с амплитудой угасания LD в популяции-реципиенте (т.е у беларусов). Интересно, что только две пары (пенджабцы + Motala) и (иракские евреи + чукчи) дали консистентную попарную подгонку кривой угасания LD с незначительным разбросом амплитуды (15-25%). К слову, комбинация Armenian+Motala-merge (примерно идентичная наиболее устойчивой модели адмикса у жителей ямной культуры) тоже присутствует в списке «успешных» комбинаций, однако кривые угасания LD имеют разную скорость угасания (их амплитуда отличается уже на 55% и поэтому они не консистентны, т.е несовместимы) в попарном режиме сравнения

DATA: success_consistent 0.0042 Belarusian Punjabi_Lahore_PJL Motala_merge 4.49 2.76 2.78 15%
DATA: success_consistent 0.0098 Belarusian Iraqi_Jew Chukchi 4.31 2.2 3.01 25%
DATA: success 0.0065 Belarusian Mongola Motala_merge 4.4 2.64 2.78 28%
DATA: success 0.011 Belarusian Yi Papuan 4.29 2.26 4.66 28%
DATA: success 0.00037 Belarusian Lebanese Papuan 4.98 2.69 4.66 38%
DATA: success 0.041 Belarusian Kusunda Motala_merge 3.98 2.61 2.78 41%
DATA: success 0.013 Belarusian Hezhen Motala_merge 4.25 2.17 2.78 49%
DATA: success 0.037 Belarusian Motala_merge Tu 4.01 2.78 3.13 51%
DATA: success 4.20E-06 Belarusian Kalmyk Motala_merge 5.79 2.36 2.78 54%
DATA: success 0.0086 Belarusian She Motala_merge 4.34 2.58 2.78 54%
DATA: success 0.0019 Belarusian Armenian Motala_merge 4.66 2.14 2.78 55%
DATA: success 0.048 Belarusian Daur Motala_merge 3.94 2.11 2.78 56%
DATA: success 0.0042 Belarusian Motala_merge Miao 4.49 2.78 3.5 59%
DATA: success 0.041 Belarusian Oroqen Motala_merge 3.98 2.28 2.78 59%
DATA: success 0.013 Belarusian Thai Motala_merge 4.25 2.13 2.78 65%
DATA: success 0.043 Belarusian Motala_merge Lahu 3.97 2.78 3.56 71%
DATA: success 0.0049 Belarusian Motala_merge Japanese 4.46 2.78 3.53 72%

Примечательно что для пары Belarusian Armenian Motala_merge  Admixtools датирует смешение 114.67+/-20.5 поколений тому назад. А вот датировка адмикса для двух первых пар (последняя колонка это датировка адмикса
Belarusian Punjabi_Lahore_PJL Motala_merge 4.49 2.76 2.78 15% 142.4+/-27.54
Belarusian Iraqi_Jew Chukchi 4.31 2.2 3.01 25% 43.28+/-9.45 То есь самое позднее 3500 лет до нашего времени.Итак, выводы: в эволюционной перспективе, костяк аутосомного генофонда беларусов составляет субстрат мезолитического генетического компонента Европы, к которому примешиваются два потока — один с юга, с наиболее значимым вливанием во времена неолита (земледельцы из Анатолии и ближнего Востока), другой — видимо более поздний (т.к. он отсутствует у ямников) из Сибири.

---

*Культура боевых топоров, культура шнуровой керамики (нем. Schnurkeramik) — археологическая культура медного и бронзового веков, распространенная на обширных территориях Центральной и Восточной Европы и датированная 3200 г. до н. э./2300 до н. э. — 2300 г. до н. э./1800 г. до н. э. Племена культуры боевых топоров часто считают первыми индоевропейцами на территории Средней Европы
**Я́мная культу́ра (точнее — Древнея́мная культу́рно-истори́ческая о́бщность) — археологическая культура эпохи позднего медного века — раннего бронзового века (3600—2300 до н. э.). Занимала территорию от Южного Приуралья на востоке до Днестра на западе, от Предкавказья на юге до Среднего Поволжья на севере.В рамках ранней версии курганной гипотезы Марии Гимбутас ямная культура связывалась с поздними протоиндоевропейцами.

 

Кластер древних жителей по своей устойчивости занимает промежуточное место между кластерами древних северных евразийцев и западных европейских охотников-собирателей.
В этот кластер, иерархически близкий популяциям Кавказа и ближнего Востока, предсказуемо входят предстаители самых классических популяции южной Европы — от греков и болгар, до басков и сардинцев. Как уже стало обычным, сардинцы кластеризуются с образцом тирольского человека Этци и женщины из линейноленточной культуры («LBK380»). В большинстве вариантов (2 из трех опубликованных) к этой подгруппе примыкают представители древнейших неолитических культур на территории современной Венгрии — CO1, H4, H3, NE5, NE7). Жители бронзового века (на графике они ошибочно обозначены как Europe оказались посередине между раннеевропейскими охотникам-собирателями и земледельцами.

Добавление к выборке древних геномов «усть-ишимца» и «костенковца» позволило пролить свет на некоторые особенности эволюции популяций центральной и восточной части Евразии. В кластерном анализе (вардовская кластеризация) по 4 первым компонентам PCA усть-ишимец у меня получился в одном кластере с киргизами и кажется селькупами. По первым двум компонентам в том варианте рейховского набора популяций, где нет андаманцев Onge — он попадает в один кластер с австралийскими аборигенами.
Думаю, что onge все же ближе, да к тому же во всех калькуляторах у усть-ишимца максимум «генома» приходится на сочетание южно-индийских и юго-восточноазиатских компонентов.  А вот «костенковец» оказывается ближе всего к чувашам и саамам. Что характерно — в предыдущих вариантах, в которых я не использовал костенковца, место костенковца часто занимал AG-2 (Afontova Gora).  Также заметна разница между кластерными схемами PC1-2 и PC-1-2-3-4.В первом случае костенковец в одном кластере с индусами, а во-втором с с чувашами и саамами. Характерно, что восточноевразийские палеогеномы Тяньюань и Усть-Ишим входят в один кластер (их положение не сильно меняется), а MA1 нет.

Древние геномы человека в перспективе генетического разнообразия современных популяций

Примерно месяц тому назад, один из замечательных представителей «гражданской науки» в области генетики, известный геномный блоггер Polako (Давид Веселовски) разместил в своем блоге заметку, в которой были приведены результаты самостоятельного изучения вариативности снип-мутаций в пяти наиболее известных  из отсеквенированных геномов древних людей.  Хотя, как мне представляется, основное внимание Давид уделил все же прояснению ответа на вопрос о расположении  древнего генома сибирского мальчика со стоянки Malta (13 тысяч снипов-вариантов в аутосомах) в пространстве главных компонентов генетического разнообразия (PCA) cовременных человеческих популяций. К слову, этот же образец (Malta-1) был на днях включен в новую таблицу откалиброванных процентных соотношений 13 конвенциональных генетических компонентов в популярном среди пользователей Gedmatch этно-популяционногенетическом калькуляторе Eurogenes K=13 .  Наряду с вышеназванным образцом, в отреферированном анализе использовались геномные снип-варианты древнего ДНК австралийского аборигена (46 тыс.снипов), Anzick-1 генома древнего индейца культуры Кловис (106 тыс.снипов), генома древнего экскимоса Saqqaq (68 тыс.снипов), геном обитателя мезолитической Испании La-Brana 1 (23 тыс.снипов).

Можно предположить, что при проведении статистических анализов PCA, Давид использовал в качества сравнительного эталона-референса известный график из статьи Lazaridis et al. 2013.

PCA из статьи-препринта Lazaridis et. al .2013.

К сожалению ,  Давид из Eurogenes по определенным причинам не включил в свой анализ варианты снипов остальных известных евразийских древних геномов задействованных в PCA-анализе статьи-препринта Lazaridis et al. 2013, в частности древние геномы неолитического периода — женщин  культур воронковидных кубков (Swedish_farmer) и культуры линейно-ленточной керамики Южной Германии (Stuttgart), а также неолитического жителя Тирольских Альп — Этци (Iceman). Нет в  анализе Давида и образцов мезолитического и эпинеолитического генофонда Европы — мезолитических охотников-собирателей Motala  и Losсhbour и неолитических охотников с острова Готланд (Skoglund_merge). C другой стороны, в широко обсуждаемой предварительной версии статьи Лазаридиса к анализу привлечены только актуальные в евразийской перспективе образцы, и поэтому на графике PCA отсутствуют геномы древнего аборигена Австралии и двух древних геномов из Северной Америки.

Я решил исправить эти недочеты за счет сведения всех древних геномов в единый график, увязав все эти геномы с древними популяциями предков современных этно-популяционных групп.  Принципы анализа были относительно просты, окончательная выборка популяций  была получена путем полуавтономного процесса слияния разных источников данных.  Отсеве снипов у представителей популяций в окончательной выборке был минимальный — использовались только модификаторы фильтра MAF (частота минорных аллелей) и HWE (пороговый критерий качества снипов с точки зрения закона равновесия Харди-Вайнберга).  Пороговое значение фильтр качества снипов по генотипированию я специально  оставил слегка заниженным, так как снипы отбирались по низкому значению коэффицента попарного сцепления в неравновесном наследовании.

Ниже в таблице приведены сводные данные о древних геномах и размерности числа снипов  этих образцов, которые использовались в моем анализе

Аncient (Afontova Gora) 10965

Australian Aborigen 236880

Otzi_Tyrolean 171195

Swedish_merged_farmer 1600

Swedish_merged_HG 4053

La Brana  57050

Malta-1 44459

LBK_Stuttgart 54220

Motala12 54677

Loschbour 54591

Motala_merged 35010

Визуализация двух первых главных компонентов разнообразия в популяциях выборки

В качестве программного обеспечения для проведения эксперимента с PCA, я использовал имплементацию PCA в новой версии программы plink. Эта имплементация уступает в точности вычислений классической программе Eigenstrat, однако заметно опережает в скорости, особенно на больших массивах данных.

Ниже я разместил серию визуализаций графика PCA. Первая иллюстрация — визуализация двух первых главных компонентов разнообразия, ставшая уже классической форма V-образного клина.

Из-за высокой плотности точек на графике, первая иллюстрация сложна для чтения. Поэтому  вместо того, чтобы наносить названия точек на график, я рассчитал центроиды точек популяций и разместил их на графике вместе с названием популяции.

Центроиды популяций

 Как видно из второго графика, мировый популяции равномерно распределились по углам триангуляции. Африканские популяции длинным шлейфом-вектором  от пигмеев до фулани, cахарцев и эфиопских этносов распредились в левой части V-клина. Между ними и европейцами находится большая группа смешанных рассовых групп — пуэрто-риканцы, доминиканцы, афроамериканцы Карибского региона и Северной Америки, морокканцы, мозабиты и жители Туниса. В вершине угла V клина находятся все классические европейские этнические группы и народности. Они образуют внутренний европейский градиент генетической вариативности, уменьшающийся по мере удаления на север.  Северные популяции европейцев (особенно в Скандинавии и Прибалтике) смыкаются с находящимися на самой веришине угла древними геномами европейцев времен мезолита (Motala, Loschbour, La Brana,и перехода к неолита. Эта картина соответствует тому, что мы наблюдаем на графике Lazaridis et al. 2013.  Наблюдаемая на моем графике более значительная дистанция шведских охотников-собирателей шведской культуры ямочной керамики от современных популяций северной Европы объясняется только тем, что в работе Lazaridis et al. 2013 использовалась большее количество тех снипов древних геномов, которые встречаются и в современных популяциях (т.е находятся в пределах современной вариативности генов жителей современной северной Европы). Поэтому дистанция в узказанной работе между древними и современными популяцими ниже (тот же феномен наблюдается и в неолитическом векторе). Неолитический «вектор» представлен шведским неолитическим фермером, Этци Тирольцем, женщиной из неолитического поселения возле современного Штуттгарта. Из современных популяций к этому вектору находятся близко сардинцы и баски.
 

Однако наиболее интересная картина наблюдается в правой части графика, где мы наблюдаем наложение сразу нескольких клинов-градиентов разнообразия. Наиболее сложная структура наблюдается в том месте правого «крыла» графика, куда проецируются геномы двух палеолитических жителей Сибири (Malta-1 и AG). В этом месте график начинает ветвиться на три тесно переплетенные вектора-градиенты. Один уходит через Средную Азию-Непал-Северную Индию на юг, где встречается в двигающимся ему навстречу вектору-градиенту представленному австралийскими аборигенами, онге, папуасами, меланизийцами, андаманцами и дравидами.  Второй вектор ведет через Алтай-Монголию и Китай в Индокитай и юго-восточную Азию.

Третий вектор разделяется сразу на две части — одна ведет к палеосибирским народами и далее к алеутам и экскимосам. Этот вектор заканчивается древним геномом Saqqaq, который видимо является самым чистым «образчиком» генома древних людей, связанных с этими группами. Второй уходит через группу североамериканских индейских народов на юг, в Мезоамерику и далее к индейцам южной Америки. Вектор заканчивается на Anzick-1, и — по аналогии c Saqqaq, — можно сделать вывод о том, что этот геном является квинтэссенцией «чистого америндского компонента» без позднейших вкраплений в ходе контактов с европейцами.

Примечательно, что эти вектора переплетены между собой настолько, что в 2-мерном пространстве первых двух компонент, чукчи и коряки, североамериканские индейцы и экскимосы, кхмеры и индусы оказываются рядом. Очевидно, что эта иллюзия. С целью доказать это  утверждения, я построил трехмерную визуализацию положения центроидов популяций в пространстве первых трех главных компонентов генетического разнообразия.

Трехмерная перспектива PCA

Citizen scientists определили терминальный снип индейского мальчика

В феврале было опубликовано замечательное исследование Rasmussen et al., наглядно доказавшее взаимосвязь древней индейской популяции (вернее одного из ее представителей — мальчика, получившего «научное» имя Anzick1) с современными популяциями Америки и Евразии. Захоронение, обнаруженное в Западной Монтане, было отнесено археологами к культуре Кловис (Clovis) и соответствующим образом датировано (12,6 kya).

The genome of a Late Pleistocene human from a Clovis burial site in western Montana

Rasmussen et al., 2014
Nature 506, 225–229 (13 February 2014) doi:10.1038/nature13025
Received 03 November 2013 Accepted 14 January 2014 Published online 12 February 2014

Clovis, with its distinctive biface, blade and osseous technologies, is the oldest widespread archaeological complex defined in North America, dating from 11,100 to 10,700 14C years before present (BP) (13,000 to 12,600 calendar years BP)1, 2. Nearly 50 years of archaeological research point to the Clovis complex as having developed south of the North American ice sheets from an ancestral technology3. However, both the origins and the genetic legacy of the people who manufactured Clovis tools remain under debate. It is generally believed that these people ultimately derived from Asia and were directly related to contemporary Native Americans2. An alternative, Solutrean, hypothesis posits that the Clovis predecessors emigrated from southwestern Europe during the Last Glacial Maximum4. Here we report the genome sequence of a male infant (Anzick-1) recovered from the Anzick burial site in western Montana. The human bones date to 10,705 ± 35 14C years BP (approximately 12,707–12,556 calendar years BP) and were directly associated with Clovis tools. We sequenced the genome to an average depth of 14.4× and show that the gene flow from the Siberian Upper Palaeolithic Mal’ta population5 into Native American ancestors is also shared by the Anzick-1 individual and thus happened before 12,600 years BP. We also show that the Anzick-1 individual is more closely related to all indigenous American populations than to any other group. Our data are compatible with the hypothesis that Anzick-1 belonged to a population directly ancestral to many contemporary Native Americans. Finally, we find evidence of a deep divergence in Native American populations that predates the Anzick-1 individual.

http://www.nature.com/nature/journal/v506/n7487/full/nature13025.html

Приведу цитату из вышеуказанного исследования.

«Мы определили Y-гаплогруппу образца Anzick-1 как Q-L54* (хM3) и используя 15 ранее проанализированных последовательностями Y-хромосомы построили дерево, чтобы проиллюстрировать филогенетическое контекст, в рамках гаплогруппы Q. Используя данные об одиночных нуклеотидных полиморфизмах (SNP), мы использовала данные Anzick-1, чтобы оценить время дивергенции между субкладами Q-L54* (хM3) и Q-M3, двух из главных вариаций Y-хромосомы,  характерных для Америки. Нами получено время дивергенции примерно 16 900 лет назад (95% доверительный интервал: 13 000 — 19700 лет назад». 

При этом сравнение  генома Anzick-1 с 52 современными индейскими популяциями выявило большую близость  к ним, чем к современным популяциям Евразии. Причем он оказался ближе к популяциям Центральной Америки, чем Северной.

Но, несмотря на явно прорывный характер этой работы для филогении гаплогруппы Q, авторы не пошли дальше определения L54 в качестве терминального снипа.

Отметим, что L54  достаточно «широкий» снип c географической точки зрения. Он распространен по обе стороны Берингова пролива.В частности, в Евразии остался субклад L54+ L330+, представители которого зафиксированы в ряде популяций: от коренных народов Сибири до евреев-романиотов в Греции. 

Исследование проведенное российскими сitizen scientists из группы YFull, занимающейся интерпретацией данных полного сиквенса Y-хромосомы, позволило заглянуть глубже. Anzick1 принадлежит к субкладу L54+ Z780+. Причем данные полного сиквенса его Y-хромосомы, приведенные в дополнительном материале к исследованию Rasmussen et al. (2014), позволили уточнить филогению гаплогруппы Q в целом и даже выделить ещё один субклад L54+ Y2816+

Дайджест новостей генетики и ДНК-генеалогии за январь-февраль 2014 года (часть 2)

**

Разработчики pyGenClean разместили полезный инструмент для предварительной подготовки выборки популяций для GWAS и этно-популяционного анализа. С помощью можно значительно автоматизировать относительно сложный процесс нахождения генетических outliers (т.е посторонних образцов выделающихся на фоне гомогенной однородной структуры популяции), а также провести многомерное шкалирования имеющихся популяций.

**

Я закончил проект по изучению структуры аутосомного генофонда грузинских этнографических групп. Ниже приведены выполненные в проекте публикую графики c результатами многомерного скалирования (MDS) и  анализа главных компонент (PCA) в изученной выборке. Еще я понял свою главную ошибку во время работы с предыдущими графиками — она состоит в том, что я раньше не сохранял в R framework данные и историю проделанных над ними операций. R очень гибкая среда для статистического анализа, но в силу большого разнообразия существующих пакетов для визуализации данных для выполнения одних и тех же команд часто возникает путаница с выбором подходящей техники визуализации. Поэтому лучше всего не начинать каждый раз с нуля, а сохранять workflow для последующих экспериментов.

**

В русскоязычном секторе Интернета увеличивается число простых людей (и не совсем простых людей, вроде Татьяны Толстой), которые не боятся рассказывать открыто о своих генетических рисках, хотя в силу своего непонимания того что именно означает указанная в отчете risk odd (вероятность риска) , многие их выводы выглядят наивными.
Впрочем, ничего нет нового под Луной. Многие из моих сверхоптимистеских собеседников предполагали, что именно благодаря 23andme у рядового обывателя появилась возможность  наблюдения за своими генотипами (или геномами , под которым мы — summa summarum — понимаем здесь всю совокупность прочитанных генотипов), и даже за динамикой экспрессии свого экзома.
Тем не менее, даже я помню, как задолго до начала моего увлечения генетикой, примерно в 2002 году я видел передачу про исландскую компанию Decodeme по Discovery Channel. После длинного интервью с тогдашним ведущим сотрудником этой компании (К.Стефансон), в котором он рассказал о тотальном (почти 80%) генотипировании всей исландской нации, создатели фильма взяли краткие интервью у простых исландцев. Мне запомнился один исландец-докер, который — не отрываясь от процесса разгрузки траулера с рыбой, — с улыбкой на лице сказал: «Я могу выпивать по 10 чашек кофе в течении одного часа. Cогласно исследованиям ученных из DeCODE Genetics, в гене метаболизма кофеина у меня аллельный вариант, повышаюший скорость метаболизма кофеина».
Вывод — 23andme не были первыми, их заслуга в другом — в том что они вывели персональную геномику (в ее упрощенной форме) на новый, международно доступный уровень.

**
Компания Nanoporetech выпустила на рынок портативное устройство MinION, предназначенное для анализа молекул (в том числе и молекул ДНК), его можно применять для анализа структуры протеина и секвенрования ДНК. Устройство можно подключить к обычному компьютеру через USB-порт.
**

Уважаемый Pavel Bernshtam предложил реалистичную перспективу на стартапы. Кроме всего прочего, между строк замечаний Бернштама можно прочитать имплицитное неявное объяснение феномена значительной молодости самых известных стартаперов (им нечего терять и их руки-головы не связаны-загружены семейными обязанностями прокормки супруги и спиногрызов).
Я стою на перепутье выбора между развитием идеи этно-популяционного ДНК-калькулятора в форме стартапа, либо форме краудсорзинга, либо некоммерческая инструментализация разработки в криминалистике (в виде патента на методику нового вида криминалистической ДНК-экспертизы, которая со временем заменит надоевший всем фбр-овский CODIS):

«Хорошо, если просили про стартапы. Для стартапа нужно несколько вещей. Самое простое — идея. Идея сама по себе не стоит ничего. 0. Самая классная идея — НИЧЕГО. Идея начинает хоть что то стоить (тоже немного) если на ее основе написан бизнес план. Обоснованный бизнес план. Бизнес план, который может убедить. Сколько юзеров придет к вам на сайт в первые полгода? миллион? А почему? Докажите. А сколько зарегестрируется? Почему?
Следущее, что нужно — человек, который может принести инвестиции. Для этого нужно — представительность, бизнес план, знакомства и уйма всего иного. Нужно найти выход на инвесторов (без выхода тоже можно, но разговаривать с тобой будут иначе), нужно что бы тебя порекомендовали, нужно уметь рассказывать и убеждать. Далее — деньги. Скорее всего у Вас не получится сделать прототип, достаточный для получения инвестиции вечером на коленке, параллельно с основной работой. Вам надо будет уволиться и писать код.»

**
Как Вы помните, на Gedmatch.com были размещены разработанные мною этно-популяционные калькуляторы MDLP на платформе DIY Dodecad. Они позволяют довольно-точно определять этническое и популяционное происхождение исходя только из сравнительноого анализа частот полиморфизмов ДНК протестированного человека с частотами полиморфизмов ДНК в референсных популяциях. Несмотря на простоту использования (загрузил свое raw data, нажал на кнопку — получил результат), основные пользователи этого инструмента — американцы — имеют траблз с пониманием и интерпретацией результатов. Вот например, из свежего, присланного мне в январе. Ко мне уже обращаются как к доктору, который должен выдать свой авторитетный этнодиагноз:

» I had my test at 23and me and it has me as 100 European.
My mom says its a lie as my dad was an inuit from Alaska .My kit is ******
Could you please debunk inuit story»

Papa was a rolling stone (c)

«My results are for North-Amerind, (North American Indian) .. I suspect 4 generations back

Chr 1 1.7%
Chr 7 3.3%
Chr 18 2.5%

Is this a definite result for American Indian Heritage?»

На такие письма я вообще больше не отвечаю. Весьма странно что у столь многих американцев в последнее время появился фетиш происхождения от американских индейцев. Раньше это было не так заметно.

**

Повторное ресеквенирование «древнего» генома останков жителя мезолитической Иберии из La Brana 1 (того самого, которого исследовали в позапрошлом году на аутосомы и митохондриальный геном) показало, что этот человек имел очень необычную для Европы Y-хромосомную гаплогруппы — С6. Странности заметны на и уровне фенотипа: согласно анализу комплекса снипов, определяющих на уровне генотипа цвет кожи и глаз, он был темнокожим человеком с голубыми глазами (!).  У древнего европейца, жившего в пещере Ла-Бранья-Аринтеро (La Braña-Arintero, León) на севере Испании примерно 7 тысяч лет назад, были голубые глаза и очень смуглая кожа. Так художник представил себе то, как выглядел житель испанской пещеры 7 тысяч лет назад. (Ниже рисунок, опубликованный в Эль Паис.)

Палеогенетики успешно прочитали ДНК из костей древнего европейца, жившего в одной из пещер на севере Испании примерно 7 тысяч лет назад, и выяснили, что у него были голубые глаза и очень смуглая кожа, говорится в статье, опубликованной в журнале Nature. «Главным сюрпризом для нас стало то, что этот человек обладал типично «африканскими» версиями генов, которые управляют пигментацией кожи, что вероятно делало его очень смуглым или даже темнокожим, хотя мы и не можем точно определить ее тон. Еще более удивительным стало то, что этот «испанец» обладал теми вариациями генов, которые делают глаза европейцев голубыми, что делает этот геном уникальных, так как по всем остальным признакам он происходит из Северной Европы», — заявил Карлес Лалуэса-Фокс из Института эволюционной биологии в Барселоне (Испания). Что касается редкой гаплогруппы (C6, или по мнению некоторых исследователей просто C), то оказывается, что еще в 2013 году несколько любителей-непрофессионалов предсказывали вероятность присутствия С у части жителей палеолитической и мезолитиской Европы — по их мнению, мужское население палеолитической Европы могло принадлежать к линиям — C-V20 (в ISOGG С6), F и IJ.

«Ранние представители современного человека в Европе (EEMH), широко известные как кроманьонцы, мигрировали с Ближнего Востока в Европу несколькими волнами. Задумывашись над тем, какие гаплогруппы Y-ДНК могут быть связаны с ними, и в каком порядке они мигрировали в Европу, я придумал следующую хронологии для верхнего палеолита.

1) Гаплогруппа С6 (или С *, которая развилась в C6 в Европе)

2) Гаплогруппа F

3) Гаплогруппа IJ (которая развилась в Европе в гаплогруппу I) «

Заслуживает внимание и мастерское использование в данном исследовании методов секвенирования нового поколения — в частности, после того как генетики собрали геном древнего европейца из прочитанных мелких сегментов ДНК («ридов») по методу отображения ридов на референсный геном человека,  осталось приличное количество неиспользованных ридов. Генетики использовали «сухой остаток» для проведения метагеномического анализа. Как известно, метагеномика работает с набором всех ДНК находящихся в среде; следовательно генетики сделали удачное предположение о том, что «риды» без привязки к человеческому геному принадлежали геномам бактерии. BLAST-анализ ридов в Генбанке позволил установить те виды бактерий, секвенсы геномов которых были наиболее близки к изучаемым ридам.

---

В конце января были опубликованы две замечательные статьи на русском языке, посвященные бурно развивающейся области исследований — молекулярной патологии: «Молекулярная патология и роль врача-патологоанатома»  и «Наследственно обусловленный рак молочной железы и яичников«.

---

The Coop Lab продолжает размещать материалы о статистических рассхождениях в характере наследования генетического материала у ближайших родственников. Традиционно считается, что сибсы (сиблинги) одного пола похожи друг на друга в той или иной степени. Различие в фенотипических чертах объясняются разными факторами окружающей среды воздействующих в разной степени на их развитие. Тем не менее, как было показано в статье The Coop Lab,сибсы различаются также на уровне своего генома, за счет случайности сегрегации и рекомбинации.

---

Китайские генетики разработали  новый метод генной хирургии (точное геномое редактирование) и успешно применили его на макаках.

---

Ученные из университета Северной Аризоны «возродили» вирус древней чумы, пандемия которой пришлась на время правения византийского императора Юстиниана (Юстинианова чума). В лаборатории был прочтена последовательность ДНК бактерии-возбудителя чумы, которая содержалась в останках жертв этой пандемии. Очевидно, здесь также применялись методы метагеномики.

---

В сетевой версии журнала «Наука и жизнь» размещена статья о характере генетической интрогрессии (межвидовым обменом чужеродной генетической изменчивостью) произошедшей между неандертальцами и предками анатомически современного человека много десятков тысяч лет назад, и приведшей к частичной гибридизации двух видов, чьи эволюционные пути разошлись около полумиллиона лет тому назад:
«Оказалось, что практически все неандертальские гены локализованы в Х хромосоме, а значит, передались нам по женской линии. Ученые пришли к выводу, что мальчики, рождавшиеся в результате смешения кровей, были в большинстве своем бесплодны. «Когда неандертальцы и люди скрещивались, это было на краю биологической совместимости, ведь два генома не встречались друг с другом примерно полмиллиона лет», — комментирует результаты исследования один из его авторов Дэвид Рейч, генетик из Медицинской школы Гарварда (США).»

Я еще в 2010 году говорил, что если смешивание с неандертальцами происходило, то скорее всего гены были привнесены от связей между мужчинами homo sapiens sapiens и женщинами-неандертальцами. Не откажу себе в удовольствии процитировать свое сообщение на форуме Молгена.

«Re: Люди носят гены неандертальцев
Ответ #23 : 10 Май 2010, 19:40:25  Самое неубедительное в обеих работах это
1)отбор снипов для анализа (перекрестное сравнение снипов орангутанга, человека и шимпанзе — выбрали те, которые у человека являются, как считается, потомковыми).
2) по отобранным снипами произвели выравнивание (alignment) секвенсов шимпанзе, человека и неандертальца фазирование предкового генотипа общего предка человека, неандертальца и современного человека (т.е говоря проще, реконструировали (предсказали) гипотетический генотип по методу Байесовской апостериорной вероятности)
3) затем разбили фрагменты генома неандертала по снипами по признаку совпадения или несовпадения с предковыми значения гипотетического секвенса общего предка шимпанзе и гомо, на три группы -гомозиготные с предковым значением снипа, гомозиготные с потомковым значением и просто гетерозиготы. Про исключение более половины мутаций (пусть и синонимических), я вообще молчу. Но кто может гарантировать, что предковый генотип реконструирован верно, и, что самое главное — где доказательство того, что у неандертала должно быть именно предковое значение снипа, а не мутировавшее параллельно с человеком.
Наконец, на приведенном выше графике, разброс участков генома совпадающих у человека и неандертальца по X хромосоме, находится в меньшем диапозоне SD (стандартного отклонения), эти участки небольшие, но по структуре более дивергентные.
Из чего следует 2 вывода:
a) основное генное вливание шло через X хромосому и b) поскольку около 2/3 генетической информации X хромосомы аккумулируется в женских линиях, то направление вливания шло через самок неандертальцев и мужчин-сапиенсов, что несколько противроечит картине изображенной в первой статье.»

Любопытно, что при ресеквенировании геномов неандертальцев и секвенировании геномов новых неандертальцев (из пещеры Окладникова) применили новый метод секвенирования. В частности, они секвенировали митохондриальную ДНК из кости неандертальца и отделили ее от ДНК современного человека, что позволило доказать родство между жившими в Сибири и в Европе неандертальцами.Метод определения посторонних наслоений ДНК основан на анализе ее естественных мутаций. Так, у 30–40% образцов, возраст которых насчитывает несколько тысяч лет, цитозин превращается в тимин, а гуанин — в аденин. Ученые разработали систему, моделирующую процессы естественного изменения ДНК и сравнивающую полученный результат с данными образца.

Аналогичная методика была применена и в отношении менее древних образцов ДНК. Насчет мезолитических образцов из работы Лазаридиса, я не читал ту часть сапплемента где описывается техническая сторона опыта. Но в другой работе упомянутого в статье Скоглунда (Skoglund et al .2012) — в неолитическах образцах результаты поссмертной гидролитической деаминации (cytosine —> thymine or guanine —> adenine) были удалены. Но у неандера разумеется из было горадо больше и пришлось придумывать методику реконструкции первоначальных нуклеотидов.Кроме того, в статье Lazardis et.al.2013 (точнее в сапплементе) содержится указание на использование урацил-ДНК-гликосилазы и эндонуклеозы при подготовке библиотек для сиквенирования.Использование этого метода значительно (!) уменьшает включение деаминированных остатков C/G→T/A (здесь подробности).

---

Уважаемый «любитель» Владимир Таганкин на основе большого эмпирического материала (десятки тысяч гаплотипов) провел серьезное исследование дисперсии значений локусов Y-STR. Это исследование  по своему качеству превосходит многие статьи профессиональных популяционных генетиков.

---

В статье доктора Линча известный «феномен раздутости нефункциональной части человеческого генома» объясняется сочетанием ряда генетических факторов. Мутации, увеличивающие размер генома (дупликации), с гораздо меньшей вероятностью вредят организму, чем мутации, при которых часть генома теряется (делеции). Поэтому с увеличением частоты мутаций геном начинает непроизвольно расти. То есть причинно-следственная цепочка тут следующая:

малый размер популяции > увеличение генетического дрейфа > нарушение аккуратности репликации генома (увеличение частоты мутаций) > увеличение размера генома.

Как мне кажется, это объяснение можно применить к анализу всех мутаций, в том числе и STR (коротких тандемных потворов).

---

В январе и начале февраля было опубликовано несколько статей, в которых затрагивается тематика ДНК-криминалистика. Так в ходе проведенного Федеральным Бюро Расследований США аудита национальной базы данных ДНК, было обнаружено 166 ДНК-профиля, которые содержали ошибки. Часть этих ошибок появилась в результате ошибок клерков, другая часть связана с ошибками при интерпретации данных допущенных сотрудниками лабораторий. Проведенная тогда же проверка профилей ДНК в базе данных города Нью-Йорке дала аналогичные результаты. Неприятный факт обнаружения ошибок в STR-профилях ДНК поднимает старые вопрос о необходимости замены существующей системы CODIS. В более ранней работе, в которой рассматривалась роль и место устаревающей, но по-прежнему существующей системы CODIS в системе быстро развивающегося комплекса знаний о геноме человека, авторы сделали интересный вывод: несмотря на то, что маркеры CODIS часто лежат в пределах геномных и генных доменов, связанных с риском развития определенных заболеваний или отвечающих за определенные функции генома, не было найдено никаких  убедительных доказательств того, что «короткие тандемные повторы», используемые в качестве маркеров CODIS, могут помочь установить физические черты человека.  Наконец, в совсем новой работе по ДНК-криминалистике («Recent Advances in Forensic DNA analysis«), наряду с обсуждением сугубо технических моментов сбора и подготовки биологического материала к анализу, затрагивается и вопрос о возможных альтернативах STR (коротких тандемных повторов), т.е того типа маркеров которые лежат в основе системы CODIS. Одной из логичных альтернатив являются однонуклеотидные полиморфизмы (снипы). Одним из преимуществ снипов над STR является тот факт, что в сильнодеградированные фрагменты ДНК могут быть проанализированы только с помощью снипов. Будучи биаллельным маркером, снип может быть включен в ДНК-профиль, однако информативность одичного снипа гораздо ниже информативности STR-локусов, в силу чего  процесс установления личности при работе со смесью разнородных ДНК усложняется. Хотя единчный снип менее информативен ( в силу биаллельности), чем STR, но этот недостаток можно легко избежать за счет увеличения  количества SNP(снип)-маркеров, используемых при анализе. Разный уровень гетерозиготности  является одной из наиболее ценных особенностей снипов. Другой положительной чертой снипов является то, что при определении снипов нет нужды на разделение сегментов по их размеру, что делает мультиплексирование и автоматизации более доступны, чем  в анализе коротких тандемных повторов. Кроме того,  низкая скорость мутации снипов значительно улучшает их стабильность в качестве генетических маркеров.

 

Человек из Мальты

Как уже сообщалось ранее, международная группа ученых из США, Евросоюза и России провела исследование ДНК скелета мальчика, жившего 24 тысячи лет назад, и показала генетическую связь индейцев, европейцев и сибиряков. Исследование доказало, что предки коренных американцев попали в Америку из Сибири, а не из Европы, как считалось ранее.

Хранящийся в Эрмитаже скелет ребенка археологи нашли в конце 1920-х годов у села Мальта на территории современной Иркутской области. В том месте располагалась одна из самых известных позднепалеолитических стоянок Сибири. В ходе изучения ДНК ребенка ученые установили, что он был мальчиком примерно четырех лет. Генетики также выявили, что ДНК ребенка совпадает с ДНК современных североамериканских индейцев на 14-38%. Это объясняет тот факт, почему найденные в Америке останки предков современных индейцев имеют европейские черты. Кроме этого, соплеменники мальчика имели генетические связи с людьми, которые населяли европейскую часть России, а также современные Чехию и Германию.

Исследование позволяет пересмотреть время, когда предки индейцев пришли на Аляску, а затем и в Северную Америку. По-видимому, это произошло гораздо раньше, чем считалось (ранее 14,5 тысяч лет назад).

Результаты своих исследований антропологи и генетики опубликовали в журнале Nature (Raghavaan et al. 2013).

Происхождение первых американцев остается предметом споров. Хотя коренные американцы , кажется, генетически наиболее тесно связаны с восточными азиатами , среди ученных нет консенсуса в отношении того, какие именно группы населения Старого Света ближе всего к америндам. В работе Rahgavaan et al.2013 была рассмотрена последовательность генома останков доисторического человека  ( МА- 1, датировка 24 000 лет ) со стоянки в Malta  (юго-центральная Сибирь) , на средней глубине покрытия генома 1 х. Насколько известно, на сегодняшний день  это старейший из существующих геномов анатомически современного человеческого генома. Кроме того, в работе были представлены результаты исследования другого древнего генома (с Афонтовой горы), но в силу плохого качества сиквенирования, эти исследования не столь интересы (другой южно-центрально-сибирский образец , Афонтова Гора- 2 датируется примерно в 17000 лет, он  характеризуется аналогичными аутосомно- генетическими сигнатурами, что MA- 1 , и это означает что в течение последнего ледникового максимума в этом регионе не было существенной смены населения).

Митохондриальный геном MA-1 принадлежит к гаплогруппе U-1, широко представленной   среди популяций верхнего палеолита и мезолита европейских охотников-собирателей. По мнению Германа Дзибеля, тщательный анализ митохондриального сиквенса MA-1 позволяет установить косвенные свидетельства в пользу архаичной предковой ретенции в митогеномных сайтах 13350 и 16399. Для крупных клад U были найдены следующие соответствия с геномами денисовцев и неандертальцев:

U: A12372 (D1, 2)
U1: C12879 (D1, 2), G13104 (D1, 2), A15148 (D1, 2, N), C16249 (D1, 2),
U6: C16172 (D1, 2),
U3: T150 (D1, 2, N),
U4: C16356 (D1, 2),
U9: A3834 (D1, 2)
U7: C152 (D1, 2, N, большинство людей), A14569 (D1, 2).
Учитывая, что здесь мы имеем дело с прямыми совпадениями с  ДНК архаичных гомининов,  обнаруженных в том же районе Южной Сибири, что и ДНК из Мальта, Дзибел делает интересные интерполяции в свете последних обсуждений статьи Малярчука  о  существовании «архаичных примесей» в мтДНК современного человека.

Y -хромосома МА -1 принадлежит в базальной по отношению к современным западным евразийцев ветви,  восходя к точке конвергенции с собственно типичными коренными индейскими Y-хромосомными линиями. По мнению исследователей с Молгена, из имеющихся 41990 снипов на Y-хромосоме позитивными оказались 849, спорными 207, no-call 23622, а сам образец принадлежит к  (R)P227+ (R)P280+ (R)P285+ (R1)P231- (R1)P234- (R1)P236- (R1)P245- (R1)P294- (R2)M479-.  Образец MA-1 имеет «предковые значения аллеля» в 5 R cпецифических снипах.

Как  Y- хромосома R, так и мтДНК-гаплогруппа U встречаются  относительно редко к востоку от озера Байкал , которое здесь рассматривается как естественный природный барьер для генетического влияния западной Евразии в восточной Евразии. И действительно, оба эти гаплогруппы отсутствуют у коренных американцев , так что пока не ясно , каким образом коренные американцы ( которые принадлежат к Y -хромосомным гаплогрупп Q и С и мтДНК-гаплогруппам А, В, С, D, X ) связаны с палеолитическими сибиряками. Очевидным кандидатом для этой связи является Y- хромосомная гаплогруппа Р (общий предок Q и R ) .

Аналогичным образом, определенные свидетельства близкого (в эволюционном плане) родства современных западных евразийцев и современных коренных американцев мы находим в анализе аутосом MA- 1. Примечательно, что результаты анализа аутосом апостериорно опровергают априорную гипотезу о близком родстве MA-1 c  популяциями Восточной Азии. Это говорит о том , что население, связанные с современными западными евразийцы в далеком прошлом (около 24 000 лет тому назад),  вопреки традиционному мнению, были гораздо шире представлены в северно-восточной части Евразии.

Кроме того, по нашим оценкам, от 14 до 38% генов индейцев могли появится в результате вливания генов со стороны этого древнего населения . Это вливание ,вероятно, произошло уже после расхождения предков америндов с остальной частью предковой популяции , но еще до диверсификации индейских популяций в Новом Свете .

Ранее я проводил анализ MA-1 на предмет выявления процентного соотношения компонентов в программе Admixture. Мои вычисления можно резюмировать следующим образом:

Uralic (пик у селькупов и кетов — Западная Сибирь) 38,46%
Gedrosia-Caucasian (пик у брагуев и белуджей — Афганистан) 25,37%
North-Amerindian (пик у пима и апачей — юго-запад США) 17,38%
North-European-Baltic (пик у латышей) 11,5%
Ancestral-South-Indian 4,66%
Bantu 1,42%
Papuan-Australian 1,19%

Для сравнения внизу же приведены таблицы компонентов в образце MA-1 взятые из обсуждаемой статьи (Raghavaan et al. 2013). Разумеется, точного соответствия между компонентами нет, но в рамках произвольной аппроксимации можно предположить, что у MA-1 представлены «Меланезийский» (малиновый), «Америндский» (оранжевый) 16%, «Циркумполярный» (розовый), «Индийский» или «Гедрозия» (зеленый) 37%, «Восточноевропейский» (синий) 34%.

Самое интересное, что есть доказательства реальности обмена генов между образцом MA- 1 и коренными американцами. Данное доказательство  имеет смысл , поскольку MA-1 является своего рода «прокси» для сибиряков периода, непосредственно предшествующего начальной колонизации Америки. Интересно и то, что МА -1 нельзя отнести к восточноевразийским популяциям , что следует из теста D-статистики ( Papuan , Han ; Sardinian , MA- 1). Результат этого теста не является статистически значимых, так как MA- 1 связаны с ханьцем не теснее, чем cовременные папуасы (обратное утверждение справедливо для современных коренных американцев ). Так что, похоже , что поток генов между MA -1 и коренных американцев был направлен от предков коренных американцов к MA -1 , а не в обратном направление.

Поток генов от доноров вроде MA- 1 к реципиентам — предкам индейских предков мог бы объяснить, почему некоторые черепа первых американцев, были описаны как несущие в себя определенные морфологические характеристики , которые не напоминают аналогичные характеристики восточных азиатов.

Герман Дзибель, c отсылкой к работам известного уралиста В.Напольских (особенно «Древнейшие этапы происхождения народов уральской языковой семьи: данные  мифологической реконструкции (прауральский космогонический миф)»), приводит еще одну интересную параллель, хотя она и не имеет прямого отношения к генетики. Мысль о том, что мифологические сюжеты и генетические маркеры должны между собой как-то коррелировать, для большинства ученных не нова: это слишком очевидно. А поскольку религии, в рамках которых существовали мифы, изначально были скорее родовыми, чем нацеленными на общечеловеческую экспансию, то и связь ген—миф должна быть, возможно, даже более тесной, чем ген—язык.  В 1991 Напольских была предложена этноисторическая интерпретация распространения в Северной Евразии и Северной Америке космогонической мифологемы о  создании суши из кусочка земли, принесённой ныряльщиком (животным или антропо- / теоморфным персонажем) со дна первичного океана (далее – миф о нырянии за землёй, в случае с нырянием птицы – миф о ныряющей птице, МНП).  Было показано, что данный мотив имеет весьма древнее (как минимумверхнепалеолитическое) северноазиатское происхождение, и было обосновано  предположение о том, что в наиболее древнем его прототипе (обозначенном кратко МНП0) сам образ ныряльщика (птица, млекопитающее, черепаха) на имел принципиального  значения, а важнейшую смысловую нагрузку нёс успех последнего из нескольких  ныряльщиков, который обеспечивался не физической, а особой сверхъестественной силой его. Сюжеты такого рода широко распространились в Северной Америке, и в большинстве  продвинутых версий сохранили эту древнюю особенность, а конкретизация образа  ныряльщика шла там в разных направлениях: в качестве такового могли выступать и птицы,  и звери, и черепаха, и даже членистоногие (см. ниже).  Согласно предложенной гипотезе, в Северной Евразии уже в глубокой древности  получили распространение специализированные варианты мифа о нырянии за землёй с  птицами в основной роли, в которых старая идея об успехе последнего и более слабого  ныряльщика была со временем реализована в противостоянии птиц типа гагары, нырявшей  первой и неуспешно, и утки (разные виды уток, распространённый вариант – поганка, очень  редко – гусь или лебедь), принесшей землю.  В более поздних работах Напольских (2011), Березкина (2012) и других был более точно определен ареал распространения мифологем. Этот ареал хорошо коррелирует с ареалом генетических маркеров.

Индейцы вышли из Сибири

Краткий пересказ-реферат новой статьи из Nature.

Коллектив ученых, в который вошли семь ученых из России, в том числе из РАН, РАМН и Эрмитажа, изучил ген древнего жителя Сибири эпохи верхнего палеолита и получил новые данные, касающиеся ранних этапов заселения человеком разных континентов, в том числе и Америки. Один из авторов исследования объяснил «Газете.Ru» значимость этой работы для науки.

Согласно современной точке зрения, первые жители Америки – палеоиндейцы – прибыли туда через Берингию (существовавший в то время перешеек между Сибирью и Аляской). Генетической родиной первых американцев следует считать Алтай. Их предки расселились по Сибири и в конечном итоге добрались до Америки.

http://www.gazeta.ru/science/2013/11/21_a_5762277.shtml

 

За кулисами: как создавался этно-популяционный калькулятор World-22

Летом 2011 года я создал целый рядсобственных модификаций получившего широкую известность калькулятора DIY Dodecad гениального грека Диенека Понтикоса. К моему приятному удивлению, за прошедшее время калькулятором успело воспользоваться несколько тысяч людей, некоторые из которых даже выложили свои результаты в Интернете.  Разумеется, многие также разместили и свои собственные интерпретации полученных результатов. Некоторые из приведенных в комментариях интерпретации выделялись (в хорошем смысле этого слова) высоким академическим уровнем, но мне попадались и такие комментарии, при чтении которых становилось понятно, что авторы не только не понимают принципов и сути парадигмы анализа, предложенного Понтикосом, но и — что гораздо хуже — выдавали свои фантазии за действительности. Особенно часто мне попадались подобные фантастические рассуждения в русскоязычном секторе Интернета.Пример такого невежества можно найти в рассуждениях само-провозглашенного академика ДНК-генеалогии Анатолия  Клесова:

Но и в этом случае различия все равно будут между русскими и монголами. Качественно и как-то полуколичественно его можно рассматривать, но не в виде профанации, как это делает Понтикос. Более того, это рассмотрение – если правильно – надо проводить не на выбранных маленьких фрагментах, а действительно по всему геному. На маленьких фрагментах будут вылезать отдельные особенности – то присущие в основном, например, гаплогруппам Y-I2 и мтДНК-Н, то кому-то еще. И это еще будет зависеть от разрешения, которые и обозначают индексами К=4, К=8 и другими. То есть берут маленький фрагмент генома, да еще с малым (или бóльшим) разрешением, стягивают в точку, и все равно получают в целом ерунду. Но для коммерции годится. Годятся для коммерции и вот такие, в частности, «открытия» того же Понтикоса: Перевод: Интересно то, что европейская популяция показывает присутствие американских индейцев, что показывает и f-статистика, и она же показывает присутствие компонента с Сардинией. Как видим, Понтикос уже забыл, что названия им придуманы как попало, и уже придает им абсолютные значения. Про Сардинию Понтикос уже вошел в состояние экзальтации. Он придает Сардинии некую пра-европейскую значимость, на основании, конечно, этой ерунды с «геномом», который анализирует как хочет. Пример – он трубил по всему свету, что Отци, «ледовый человек», имел геном «Сардинии». Однако только что опубликована статья о том, что Отци – никакая не Сардиния, а типичная Центральная Европа. Ну, и что делать будем? Понтикос, с его страстным желанием сенсаций, каждый раз наступает на одни и те же грабли. Впрочем, фарс продолжается. Теперь тем же занялся некто российский Веренич, а именно тоже насчитывает «польскую компоненту», пользуясь подходом своего гуру-Понтикоса.

Принимая во внимание вышесказанное, я решил просветить русскоязычную общественность относительно каким образом создавалось один из вышеупомянутых калькуляторов-модификаций (а именно World22, поскольку я считаю ее самой удачной модификацией). Тем более что в ходе многочисленных экспериментов было убедительно показано, что результаты моего калькулятора являются наиболее точными для выходцев из Восточной Европы.  В просветительских целях я перевел одно  из сообщений своего англоязычного блока на русский язык.  Надеюсь, что по прочтению этого текста, у читателя сложится более полное представление о принципах этно-популяционного анализа с помощью DIY калькуляторов.

Предварительные замечания

Как вы возможно знаете, MDLP блог не обновлялся с февраля 2012 года.  Полгода тому назад я пообещал себе, что я не буду писать новые сообщения на MDLP блоге до те пор пока я не напишу краткую научный отчет о проделенной работе. Так как приоритеты завершения научной работы были важнее рутиного обновления блога,  то  в связи с нехваткой времени, я был не в состоянии продолжать обновление блога на регулярной основе, в связи с нехваткой времени, я должен был внести изменения в свой исследовательский график. Поэтому я решил воздерживался от размещения новых данных на блоге в течение нескольких месяцев, фокусируясь на более важных вопросах. Несмотря на все ограничения, я продолжал втайне работать  на проектом MDLP, сбором необходимых данных и выполением различных ‘геномных’ экспериментов в целях достижения своей конечной цели. Однако с течением времени, некоторые результаты секретных экспериментов с новыми полногеномными популяционными выборками и инструментами в конечном итоге просочились в Интернет,  порождая огромный интерес к моему проекту. После выпуска новой версии моей собственной модификации DIYDodecad калькулятор на сайте Gedmatch.com, я был буквально завален письмами пользователями сервиса Gedmatch.com.

Тогда я осознал свою основную стратегическую ошибку, которая заключалась в  отсутствии подробной документации к выпущенными мной данными и результатам анализа, и почувствовал себя обязанным разместить более подробные разъяснения. Очевидно, я начну новую серию публикацию в своем блоге,  которая будет тесным образом связанна с теми аспектами моей работы, которая наиболее интересует общественность, то есть с калькулятором MDLP World22.

Основы отбора референсных популяций калькулятора MDLP World22.

Референсный набор  популяций в этом калькуляторе был собран в программе PLINK   методом «intersection&thinning» ( дословно «пересечением и истончением») образцов из различных источников данных: HapMap 3 (отфильтрованный набор данных КЕС, YRI, JPT, CHB), 1000genomes,   Rasmussen et al. (2010),   HGDP (кураторская база данных Стэнфордского университета), Metspalu et al. (2011),  Yunusbayev et al (2011), Chaubey et al. (2010) и т.д.

Кроме того, я отобрал произвольным образом по 10 сэмплов (или максимальное количество доступных сэмплов в тех случаях, когда общее число сэмплов в популяции было меньше 10) от каждой европейской страны, представленной в панеле базе данных POPRES. Наконец, для того чтобы оценить степень корреляции между современным и древним генетическим разнообразием населения Европы, я также включил в выборку образцы древней ДНК Эци (Keller et al. (2012)) ,  образцы житлей шведского неолита Gök4, Ajv52, Ajv70, Ire8, STE7 ( Skoglund et al. (2012)) и 2 образца La Braña  — останков мезолитических жителей Пиренейского полуострова (Sánchez-Quinto et al.(2012)).

Затем я добавил 90 образцов — анонимизированных данных — участников моего проекта. После слияния вышеупомянутых наборов данных и истончения набора SNP с  помощью особой команды PLINK, я исключил SNP-ы с  более чем 1% минорных аллелей. После чего я отфильтровал дубликаты, лиц с высоким уровнем общих по происхождению идентичных сегментов (IBD). В качестве критерия фильтрации  были использованы расчеты IBD в Plink, где IBD представлена как средняя доля аллелей общих между двумя людьми по всем анализируемым локусам.  Затем я удалил из выборки лиц с  высоким коэффициентом предпологаемого родства (коэффициенты родства были вычислены в программном обеспечении King). Для получения более стабильных результатов, я также отфильтровал сэмплы с более чем 3 стандартными отклонениями от средних данных  по популяции. Поскольку коэффициент родства может быть надежно определен с помощью оценки HWE (ожидания, вытекающего из закона Харди-Вайнберга) между SNP-ами с той же базовой частотой аллелей, то SNP-ы с существенным отклонением (p < 5.5 x10⁻⁸) от  ожидания Харди-Вайнберга были удалены из объединенного набора данных. После этого я выделил те SNP-ы, которые присутствовали в чипах Illumina / Affymetrix, и затем произвел фильтрацию снипов на основе расчетов степени неравновесного сцепления  (в этой я использовал хромосомное ‘окно’ размером в 50 базовых пар, с шагом 5 базовых пар и пороговым значением уровня сцепления R ^ 2, равным 0,3).

По окончанию этой сложной последовательности операций, я получил окончательноый набора данных, который включал в себя 80 751 снипов,  2516 человек и 225  референсных популяций.

Анализ этно-популяционного адмикс

 В ходе следующенго этапа, окончательный набор данных по референсным популяциям (которые я храню в linkage-формате PLINK) был обработан в программе Admixture.  Во время выбора подходящей модели проведения теста на этно-популяционный адмикс, я столкнулся с крайне трудной задачей: как было показано в профильных научных исследованиях (Patterson et al.2006) количество маркеров, необходимых для надежной стратификации популяций в анализе обратно пропорциональна генетическому расстоянию (фСТ) между популяциями. Согласно рекомендациям пользователей программы Admixture, считается что примерно 10 000 генетических SNP-маркеров достаточно для выполнения интер-континентальной GWAS -коррекции обособленных популяций (например, уровень дивергенции между африканскими, азиатскими и европейскими популяциями  FST > 0.05), в то время как для аналогичной коррекции между внутриконтинентальными популяциями требуется более чем 100000 маркеров (в Европе, например, ФСТ < 0.01). Для повышения точности результатов Admixture я решил использовать метод, предложенный Dienekes. Этот метод позволяет преобразовать частот аллелей в «синтетические» индивиды (см. также пример Зака Аджмала из проекта HarappaDNA). Идея метода довольно проста: сначала необходимо запустить unsupervised анализ Admixture с целью вычисления частот аллелей в так называемых предковых компонентов, а затем на основании аллельных частот сгенерировать «фиктивные популяции».  Именно эти фиктивные популяции и индивиды будут использоваться в ходе чистых референсов в ходе последующего анализа этно-популяционного анализа.
Впрочем, как и любой другой исследователь, работающий над четким решением проблемы этно-популяционного адмикса, я вынужден считаться с ограничениями этого подхода. Хотя я и отдаю себе отчет в существовании явных методологических подвохов в использовании смоделированных искусственных индивидов для определения адмикса в реальной популяции, я все же скорее склонен согласиться с Понтикосом, которые считаeт полученных в ходе  аллельно-частотного моделирования «фиктивных индивидов» лучшей аппроксимацией древних генетических компонентов мирового народонаселения.Как бы то не было, моделирующий подход, предложенный Диенеком и Заком, сослужил свою хорошую службу, поскольку были мной были получены  значимые результаты в ходе создания нового калькулятора. Сначала я произвел unsupervised Admixture (при значении К = 22, т.е 22 кластера частот аллель или предковых компонентов). По выполнению анализа нами были получены оценки коэффициентов адмикса в каждой из этих 22 аллельных кластеров, а также частоты аллелей для всех SNP-ов в каждой из 22 родовых популяций.

Затем я использовал мнемонические обозначения для каждого компонента (имена для каждого из компонентов выведены в  порядке их появления). Нужно помнить, что обозначения этих компонентов носят скорее мнемонический условный характер:

Pygmy

West-Asian
North-European-Mesolithic
Tibetan
Mesomerican
Arctic-Amerind
South-America_Amerind
Indian
North-Siberean
Atlantic_Mediterranean_Neolithic
Samoedic
Proto-Indo-Iranian
East-Siberean
North-East-European
South-African
North-Amerind
Sub-Saharian
East-South-Asian
Near_East
Melanesian
Paleo-Siberean
Austronesian

Вышеупомянутые частоты аллель, вычисленные в ходе unsupervised (безнадзорного) анализа (Admixture K = 22) объединенного набора данных, были затем использованы для симуляции синтетических индивидов, по 10 индивидов на каждую из 22 предковых компонент.  Это симуляционное моделирование проводилось с помощью PLINK команды -simulate Когда моделирование было закончено, я сделал визуализацию расстояния между симулированными индивидами с использованием многомерного масштабирования.

На следущем этапе, я включил группу смоделированных индивидов (220 индивидов) в новую эталонную популяцию. После чего я запустил новый анализ А, на этот раз в полном «поднадзорном» режиме для K = 22, причем полученные в ходе симуляционного моделирования фиктивные популяции фиктивных индивидов использовались в качестве новых референсных эталонных групп.  На конвергенцию 22 априорно заданых предковых компонентов было затрачено  31 итераций (3 7773,1 сек) с окончательным loglikelihood: -188032005,430318 (ниже приведена таблица значений Fst  между расчетными ‘предковыми’ популяциями):

Приведенная выше матрица  Fst дистанций  была использована для определения наиболее вероятной топологии NJ-дерева всех 22 предковых компонентов ( примечание: в качестве outgroup-таксона использовался South-African component). Индивидуальные результаты ‘поднадзорного’ анализа этно-популяционных миксов (в формате Excel) для участников проекта были загружены на GoogleDrive.

MDLP World22 DIYcalculator

Выходные файлы «поднадзорного» анализа  Admixture K=22 (средние значения коэффициентов адмикса в референсных популяциях и значения Fst) были использованы для разработки новой версии DIYcalculator MDLP, который более известен под кодовым названием «World22» (онлайн версия доступна разделе Admixture-утилит на сервисе Gedmatch в рамках проекта MDLP). Как я уже упоминал выше, MDLP DIYcalculator работает на коде Dodecad DIY calculator (c) Dienekes Pontikos.

В свою очередь,  реализованная на сервисе  Gedmatch модификация DIYcalculator ‘World22’ комбинирована с  Oracle ‘World22’ MDLP, который также работает на коде Диенека и Зака Аджмала ​​(Хараппа/DodecadOracle). Программа «Oracle» работает в двух режимах. В режиме single population программа определяет ближайщие (к анализируемому геному) референсные популяции калькулятора Word22. В смешанном режиме, Oracle рассматривает все пары населения, и для каждой из пар вычисляет минимальное Fst-взвешенное расстояние между парой и анализируемым геномом, а также  коэффициенты сходства.

Предковые популяции (т.е. полученные в ходе симуляционное моделирования популяции — см. выше) обозначены в результатах Oracle суффиксом anc, в то время реальные современные и древние популяции обозначены суффиксом der.

Если у Вас возникли проблемы с пониманием/интерпретацией результатов Oracle и DIYcalculcator,  то я настоятельно рекомендую обратится к соответствующим темам в блогах  Dodecad и НаrappaWorld . Я полагаю, что не имеет особого практического смысла заново изобретать велосипед и слово в слово повторять то, что уже было написано более компетентными в этом вопросе людьми.

Что представляют собой компоненты MDLP World-22?

Один из наиболее частых вопросов, которые задают мне пользователи калькулятора, напрямую касается практической интерпретации референсных популяций и предковых компонентов в моих калькуляторах K = 12 и World-22 анализов в виду. Чуть выше по тексту я уже привел часть ответа на этот вопрос , но — как гласит старинная китайская пословица — одна картинка стоит десять тысяч слов. Вот почему я решил визуализировать компоненты на поверхности земного шара путем отображения коэффициентов адмикса. Избегая излишних премудростей, я воспользовался готовым рецептом Франсуа Оливье, который предложал  использовать графическую библиотеку статистического программного обеспечения R для отображения пространственной интерполяции  коэффициентов адмикса (Q матрица) в двух измерениях (где пространственные координаты записываются как географические долгота и широта).  Благодаря этому решению, мне удалось создать по 2 контурные карты на каждый из предковых компонентов.Pygmy (модальный компонент в  популяциях африканских пигмеев Biaka и Mbuti)

West-Asian (бимодальный компонет с пиком на Кавказе и юго-восточной части Ирана, приблизительно идентичен компонентам Caucasian/Gedrosia Диенека Понтикоса)

North-European-Mesolithic (локальный архаичный компонент с пиком в популяции древних европейских жителей Иберийского полуострова La_Brana и современной популяции саамов).

Tibetan (Indo-Burmese) component (Гималаи-Тибет)

Mesomerican (главный генетический компонент  у мезоамериканских америндов)

 

North-Amerind (нативный компонент северо-американских америндов)

South-Amerind (нативный компонент южно-американских индейцев)

  Atlantic-Mediterranean-Neolithic (доминируюший компонент  в западной и юго-западной Европе)

Контурные карты прочих компонентов можно скачать здесь.

Популяции Нового Света: f_3 статистика и датировка событий креолизации/метисизации

Итак, теперь можно попытаться проанализировать результаты предыдущего опыта по изучению генетической структуры ряда американских популяций. MDS-анализ показал, что популяции выстраиваются вдоль одного из двух ребер умозрительного треугольника, вершиной которого является популяцию белых американцев из США (штат Юта). Одно из ребер является проекцией градации присутствия в генофонде чистого аборигенного америндского компонента – самыми близкими к белым американцам оказываются метисизированные группы алеутов и индейцев с северо-западного побережья США (индейцы Кольвилль и так далее),  и самой удаленной группой является популяция индейцев Surui из Бразилии. Второе ребро условного треугольника довольно только отражает градацию чистого африканского компонента.  Наиболее близкими к CEU здесь оказываются пуэрто-риканцы и жители островов Карибского моря, однако значительная часть этой группы оказывается смещенной в сторону от основного вектора за счет присутствия в генофонде следов нативного индейского населения Пуэрто-Рико.  Примечательно также расположение на плоте популяции The Lumbee Tribe. В первом цензе США 1790 года Lumbee записывались в разряд лично-свободных цветных людей. Однако уже в середине 19 века Lumbee упорно опровергали утверждения ряда ученых о происхождении Lumbee от беглых черных рабов: современные потомки этой небольшой группы продолжают считать себя потомками от смешанных браков индейцев Северной Каролины с  потомками «потерянных» белых колонистов Каролины начала 18 века.

Однако мой эксперимент разоблачает этот миф. Представители этой группы оказываются рядом с пуэрто-риканцами, благодаря чему можно сделать два убедительных предположения: a) Lumbee возникли в результате сложно процесса смешения всех трех рас  и b) соотношение генетических компонент трех рас в геноме Lumbee приблизительно равно аналогичному соотношению в геноме пуэрто-риканцев. Этот феномен объясняет почему многие из пуэрто-риканцев и афро-американцев, которые пользуются моим геномным калькуляторам для предсказания своего этнического происхождения,  нередко находят в своих результатах совпадение с геномом представителей племени Lumbee.

f3-статистика адмикса

Поскольку  в отличие от моих предыдущих экспериментов с европейскими популяциями данная выборка содержат априорно известные популяции метисов и мулатов, то в целях сопоставления результатов я решил применить новейшие методы анализа геномного адмикса – f3—статистику и алгоритм ROLLOFF — для изучения демографической истории популяций Нового Света. В качестве примера я использовал геномные данные пуэрто-риканцев, в анализе использована метрика f3-статистики в версии программы Admixtools. Для иллюстрации достоверности сигнала я выбрал только те пары референсных популяций, чья интерполяция в геном таргетной популяции пуэрто-риканцев дают наибольшее отрицательное значение

parameter file: /storage/hpchome/vadim78/admixtools/examples/test.par

### THE INPUT PARAMETERS

##PARAMETER NAME: VALUE

genotypename: /storage/hpchome/vadim78/admixtools/bin/American.geno

snpname: /storage/hpchome/vadim78/admixtools/bin/American.snps

indivname: /storage/hpchome/vadim78/admixtools/bin/American.ind

popfilename: /storage/hpchome/vadim78/admixtools/examples/amer_qp3test

## qp3Pop version: 204

nplist: 528

number of blocks for block jackknife: 662

snps: 618523

Source1	Source2	Target	f_3	std.err	Z	SNPs
Afro-American	Kumiai	PuertoRican	-0.016575	0.000547	-30.303	601008
Afro-American	Tsimsian	PuertoRican	-0.016280	0.000525	-31.011	601177
Afro-American	Huichol	PuertoRican	-0.015848	0.000498	-31.799	601268
Afro-American	Pima	PuertoRican	-0.014528	0.000455	-31.952	602781
Afro-American	Navajo	PuertoRican	-0.013458	0.000409	-32.877	602871
Afro-American	Mixtec	PuertoRican	-0.015951	0.000431	-36.975	602204
CEU	Afro-American	PuertoRican	-0.017152	0.000232	-73.777	608991

Если сравнивать с результатами ADLER-тестов европейских популяций, то сразу обращает на себя внимание высокие значения Z-score, особенно в сравнении со старыми европейскими популяциями. Разница в амплитуде значений составляет примерно 10-15 раз.  Говоря простым языком, генетический сигнал смешения исходных популяций у пуэрто-риканцев намного сильнее, что свидетельствует о недавном адмиксе.

Интервал активной фазы смешения предковых популяций.

На следующем этапе нашего эксперимента, мы использовали программу ADLER и генетические дистанции снипов, полученные путем интерполяции известных значений генетических дистанций (сантиморганид) и физических дистанции снипов. Конечной целью этого этапа – дать оценку хронологического интервала событий адмикса. Для большего разнообразия я выбрал  латиноамериканских жителей Карибского бассейна.   Из нижеприведенных результатов следует, что у популяции латиноамериканских жителей присутствует сигнал адмикса как с североамериканскими, так и с центрально-американскими индейцами. Временной интервал адмикса в упрощенном виде составляет примерно 17-10 поколений тому назад  т.е примерно в интервале между 1490-1660 годами.

        |

|      ALDER,   v1.0

\..|./

\ \  /       Admixture

\ |/ /      Linkage

\| /       Disequilibrium for

|/        Evolutionary

|         Relationships

|

 

+—————————————————————————+

|  ALDER computes weighted LD decay curves, performs curve-fitting to      |

|  infer admixture dates, and uses the results to test for admixture.      |

|  For full details about options and parameters, please see the README    |

|  file included with this software.                                       |

+—————————————————————————+

 

warning: ignoring ‘jackknife’ parameter, which only applies to raw output

———- contents of parameter file: alder.par ———-

genotypename: /storage/hpchome/vadim78/admixtools/bin/American.geno

snpname: /storage/hpchome/vadim78/admixtools/bin/American.snps

indivname: /storage/hpchome/vadim78/admixtools/bin/American.ind

num_threads: 10

jackknife: YES

output: Caribbean

seed: 24

admixpop: Caribbean_Hispanic

refpops: Mexican;Colombian;Dominican;Ecuadorian;PuertoRican;Bolivian;Totonac;Aleut;Athabask;Navajo;Apache;Mixtec;Huichol;Cochimi;Cucupa;Kumiai;Luiseno;Costanoan;Lumbee;Tlingit;Haida;Eskimo;Miwok;Serrano;Colville;Inuit-West;Inuit-East;Tsimsian;Pima;Maya;Karitiana;Surui;Caribbean_Hispanic;Afro-American;CEU

———- parameter settings used (with defaults for unspecified) ———-

 

Input data files:

genotypename: /storage/hpchome/vadim78/admixtools/bin/American.geno

snpname: /storage/hpchome/vadim78/admixtools/bin/American.snps

indivname: /storage/hpchome/vadim78/admixtools/bin/American.ind

 

Admixed population:

admixpop: Caribbean_Hispanic

 

Reference populations/weights:

refpops: Mexican;Colombian;Dominican;Ecuadorian;PuertoRican;Bolivian;Totonac;Aleut;Athabask;Navajo;Apache;Mixtec;Huichol;Cochimi;Cucupa;Kumiai;Luiseno;Costanoan;Lumbee;Tlingit;Haida;Eskimo;Miwok;Serrano;Colville;Inuit-West;Inuit-East;Tsimsian;Pima;Maya;Karitiana;Surui;Caribbean_Hispanic;Afro-American;CEU

 

Raw weighted LD curve output:

raw_outname: (none)

 

Data filtering:

mincount: 4

 

Curve fitting:

binsize: 0.000500

mindis: -1.000000

maxdis: 0.500000

 

Поскольку нет смысла приводить весь лог эксперимента, я ограничусь лишь теми результатами, которые дали положительные результаты по обоим тестам

 

*** Admixture test summary ***

 

Weighted LD curves are fit starting at 1.2 cM

 

Does Caribbean_Hispanic have a 2-ref weighted LD curve with Mixtec and Tlingit?

2-ref decay z-score:    5.11

2-ref amp_exp z-score:  4.68

YES: curve is significant

 

Do 2-ref and 1-ref curves have consistent decay rates?

1-ref Mixtec — 2-ref z-score:                       0.02   (  0%)

1-ref Tlingit — 2-ref z-score:                      1.11   ( 21%)

1-ref Tlingit — 1-ref Mixtec z-score:               1.76   ( 21%)

YES: decay rates are consistent

 

Test SUCCEEDS (z=4.68, p=0.00054) for Caribbean_Hispanic with {Mixtec, Tlingit} weights

note: p-value is multiplied by 190 for multiple-hypothesis correction

 

DATA:  success 0.00054            Caribbean_Hispanic   Mixtec Tlingit  4.68      5.26      5.97      21%     12.14 +/- 2.37            0.00002098 +/- 0.00000448       12.18 +/- 2.32   0.00015501 +/- 0.00001668       15.03 +/- 1.95   0.00009072 +/- 0.00001520

*** Admixture test summary ***

 

Weighted LD curves are fit starting at 0.9 cM

 

Does Caribbean_Hispanic have a 2-ref weighted LD curve with Mixtec and Haida?

2-ref decay z-score:    7.24

2-ref amp_exp z-score:  4.87

YES: curve is significant

 

Do 2-ref and 1-ref curves have consistent decay rates?

1-ref Mixtec — 2-ref z-score:                      -0.19   ( -3%)

1-ref Haida — 2-ref z-score:                        0.78   ( 18%)

1-ref Haida — 1-ref Mixtec z-score:                 1.06   ( 21%)

YES: decay rates are consistent

 

Test SUCCEEDS (z=4.87, p=0.00021) for Caribbean_Hispanic with {Mixtec, Haida} weights

note: p-value is multiplied by 190 for multiple-hypothesis correction

 

DATA:  success 0.00021            Caribbean_Hispanic   Mixtec Haida  4.87      5.26      5.06      21%     12.61 +/- 1.74            0.00004084 +/- 0.00000838       12.18 +/- 2.32   0.00015501 +/- 0.00001668       15.07 +/- 2.88   0.00006966 +/- 0.00001376

 

*** Admixture test summary ***

 

Weighted LD curves are fit starting at 1.1 cM

 

Does Caribbean_Hispanic have a 2-ref weighted LD curve with Haida and Pima?

2-ref decay z-score:    4.23

2-ref amp_exp z-score:  4.18

YES: curve is significant

 

Do 2-ref and 1-ref curves have consistent decay rates?

1-ref Haida — 2-ref z-score:                        0.15   (  4%)

1-ref Pima — 2-ref z-score:                        -0.53   (-11%)

1-ref Pima — 1-ref Haida z-score:                  -0.72   (-15%)

YES: decay rates are consistent

 

Test SUCCEEDS (z=4.18, p=0.0055) for Caribbean_Hispanic with {Haida, Pima} weights

note: p-value is multiplied by 190 for multiple-hypothesis correction

 

DATA:  success 0.0055  Caribbean_Hispanic   Haida  Pima    4.18      5.06      5.02      15%     14.44 +/- 3.41   0.00004388 +/- 0.00001049       15.07 +/- 2.88   0.00006966 +/- 0.00001376       12.93 +/- 2.57   0.00014421 +/- 0.00001779

 

MDS-анализ генетической вариативности американских популяций

В декабре прошлого года я занимался анализом аутосомных SNP-ов около трех десятков групп аборигенного народонаселения, проживающих в Новом Свете. Вот эти популяции:

Mexican

Colombian

Dominican

Ecuadorian

PuertoRican

Bolivian

Totonac

Aleut

Athabask

Navajo

Apache

Mixtec

Huichol

Cochimi

Cucupa

Kumiai

Luiseno

Costanoan

Lumbee

Tlingit

Haida

Eskimo

Miwok

Serrano

Colville

Inuit-West

Inuit-East

Inuit-West

Tsimsian

Pima

Maya

Karitiana

Surui

Caribbean_Hispanic

В программе Plink были произведены расчеты вариативности этих популяции; позднее эти расчеты были представлены в виде MDS-графика, отображающего взаимное расположение основных популяций Нового Света (за исключением потомков европейцев)  в пространстве первых двух главных генетических векторов, определенных статистическими методами мульти-дименсионального шкалирования.

 

 

 

Так как поставленная задача была довольно проста, то и  решилась она тривиальным способом за счет:

1. включения в выборку генотипов 47 американских афро-американцев США из афро-американской панели проекта HapMap (ASW)
2. увеличения числа снипов до 190 000.

Новый MDS плот образовал классическую правильную V-образную форму. Такая форма MDS и  PСA-графиков свидетельствует о том, что набор снипов обладает высокими дискриминантными свойствами за счет значимых величин Fst. Иными словами, имеющийся набор снипов дает высокую степень резолюции в определении генетической структуры различных групп народонаселения, которые в свою очередь объединяются в различные кластеры.

 

Собственно говоря, в более правильном виде, вилка американских популяций должна образовать треугольник, в одном углу которого должны располагаться потомки европейских переселенцев; в другом углу – нативное население Америк (америнды); а в третьем – потомки африканских народов.
Таким образом, положение любого индивида, имеющего относительно давние корни в Новом Свете внутри означенного треугольника будет указывать на степень его моно-,би-, и трирасовости.

В основу нашей гипотезы было положено предложение Тони Фрудакиса («Molecular Photofitting. Predicting Ancestry and Phenotype Using DNA») насчет отображения структуры генофонда жителей США в виде треугольника.

С целью проверки своей гипотезы о формировании классического треугольника популяционной дивергенции, я добавил в выборку генотипы (1,5 миллиона снипов) 50 мормонов из панели CEU (Utah residents with Northern and Western European ancestry from the CEPH collection). Из нового графика MDS наглядно следует,  что наша  гипотеза нашла свое подтверждение.

Именно по этой  причине, созданный нами калькулятор MDLP является самым точным из имеющихся в свободном доступе инструментов для обнаружения присутствия компонентов Native American и Afro-American в геноме современных коренных жителей Нового Света.

В качестве дополнительной верификации гипотезы был проведен анализ генетической вариативности популяций Нового Света по методу главных компонент (использовалась та же самая выборка в формате Eigenstrat в программе Eigensoft 4.0). Метод главных компонент дал аналогичную картину: